Steatotická choroba pečene asociovaná s metabolickou dysfunkciou: od patogenézy ku klinickým kardio-metabolickým implikáciám

Souhrn

Steatotická choroba pečene asociovaná s metabolickou dysfunkciou (Metabolic dysfunction Associated Steatotic Liver Disease –⁠ MASLD) predstavuje multisystémové ochorenie, ktoré sa stalo globálnym medicínskym, ekonomickým a spoločenským problémom a predstavuje hrozbu pre verejné zdravie. Postihuje globálne asi 40 % dospelej populácie. V populácii diabetikov je prevalencia okolo 70 % a v populácii s obezitou približne 80 %. MASLD zastrešuje spektrum ochorení pečene, ktoré z izolovanej steatózy (akumulácia lipidov v pečeni bez inflamácie) môžu progredovať do steatohepatitídy (Metabolic dysfunction-Associated SteatoHepatitis –⁠ MASH), ktorá zahŕňa akumuláciu tuku so zápalovým poškodením parenchýmu. Metabolická dysfunkcia je patofyziologický substrát, ktorý vedie k progresii MASLD a komplikáciám a ktorý ho prepája s kardiometabolickými komorbiditami. Bremeno choroby zahŕňa nielen hepatálne dôsledky. Hlavnú príčinu mortality pacientov s MASLD predstavujú kardiovaskulárne (KV) príhody. MASLD významne prispieva do množiny nehepatálnych a hepatálnych nádorových ochorení. Vyhľadávanie rizikových pacientov vyžadujúcich neodkladnú terapeutickú intervenciu je imperatívom, nakoľko dostupnosť efektívnej farmakoterapie dokáže modifikovať hepatálne a kardiometabolické riziko. V tomto kontexte zohráva nezastupiteľnú úlohu neinvazívna diagnostika zameraná na posúdenie štádia fibrózy parenchýmu pečene. Fibróza predstavuje zásadný prediktor hepatálnych, KV -⁠ a nádorových komplikácií MASH. Komplexná liečba pozostávajúca z režimovej liečby a nových farmakologických intervencií má potenciál zvrátiť nepriaznivú trajektóriu dôsledkov MASLD/MASH. Základným predpokladom korešpondujúcim so zlepšením histológie pečene je pokles telesnej hmotnosti. Resmetirom, selektívny agonista beta tyroidálneho receptoru, predstavuje prvú registrovanú molekulu s indikáciou fibrotizujúcej MASH. Liečba inkretínmi sa stáva veľkým prísľubom s hepatálnym a kardiometabolickým benefitom. Podmienečné schválenie používania v indikácii MASH sa aktuálne týka semaglutidu v štádiách významnej a pokročilej fibrózy.

Klíčová slova:

semaglutid – resmetirom – inkretíny – steatohepatitis – steatotická choroba pečene asociovaná s metabolickou dysfunkciou (MASLD)

Úvod

V roku 1980 Ludwig opísal histologické znaky novo identifikovaného chronického zápalového ochorenia pečene označeného ako nealkoholová steatohepatitída (NonAlcoholic SteatoHepatitis –⁠ NASH) v klinickom kontexte obezity a prítomnosti diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [1]. NASH predstavovala progresívnu formu ochorenia, ktoré sa zvyklo označovať ako nealkoholová tuková choroba pečene (NonAlcoholic Fatty Liver Disease –⁠ NAFLD) a predstavovala súčasť spektra ochorení pečene, ktoré začína akumuláciou tuku v pečeni a progreduje cez inflamáciu s rôznym stupňom fibrózy (t. j. NASH), smerom k cirhóze a hepatocelulárnemu karcinómu [2]. Po preskúmaní a ozrejmení patogenetických súvislostí, že metabolická dysfunkcia je kľúčovým mechanizmom v patogenéze NAFLD, bola premenovaná a reklasifikovaná na tukovú chorobu pečene asociovanú s metabolickou dysfunkciou (Metabolic dysfunction-Associated Fatty Liver Disease –⁠ MAFLD). Definícia vyžadovala prítomnosť metabolickej dysfunkcie a metabolických abnormalít [3]. K poslednej úprave definície a názvu došlo v roku 2023 –⁠ na steatotickú chorobu pečene asociovanú s metabolickou dysfunkciou (Metabolic dysfunction Associated Steatotic Liver Disease –⁠ MASLD) a steatohepatitídu asociovanú s metabolickou dysfunkciou (Metabolic dysfunction-Associated SteatoHepatitis –⁠ MASH) [2]. Paralelne s pochopením patofyziologických súvislostí, rozvojom neinvazívnych metód diagnostiky, stanovení stratégie starostlivosti a náraste sľubných možností intervencie zameraných na metabolickú dysfunkciu je dnes potrebné naplno využiť ponúkaný potenciál a znížiť dlhodobý nepriaznivý dopad tohto častého a komplexného ochorenia pečene. MASLD predstavuje prototyp multisystémového ochorenia. MASLD zasahuje ďaleko za horizont pečeňových dôsledkov a komplikácií, nakoľko prestavuje nezávislý a modifikovateľný faktor rozvoja a progresie kardiovaskulárnych ochorení (KVO), a to v kontexte vývoja a dostupnosti nových možností farmakoterapie, ktoré sú cielené na metabolickú dysfunkciu a majú potenciál pozitívne ovplyvniť nielen pečeň, ale aj koexistujúce kardiovaskulárne–renálne–metabolické ochorenie pri MASLD (schéma 1, schéma 2).

Epidemiológia a bremeno MASLD ako multisystémového ochorenia

Vzostup prevalencie MASLD zrkadlí metabolické zdravie populácie a kopíruje epidemiologické trendy diabezity. MASLD predstavuje významný a neustále rastúci kontribútor hepatálnej a extrahepatálnej morbidity a mortality. MASLD reprezentuje najčastejšie chronické ochorenie pečene a postihuje až 38–40 % dospelej populácie na celom svete [4]. Hoci má ochorenie schopnosť progresie do cirhózy ako terminálneho štádia ochorenia pečene alebo hepatocelulárneho karcinómu, deje sa tak len u pomerne malej časti postihnutých. Globálny dopad MASLD pre veľký počet postihnutých však predstavuje masívnu záťaž pre zdravotnícky systém a spoločnosť vrátane ekonomických dôsledkov. Celosvetová prevalencia MASLD je ešte vyššia v špecifických podskupinách. V skupine osôb z obezitou a/alebo diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je globálna prevalencia výrazne vyššia a u diabetikov prevyšuje 65 %. V populácii postihnutých nadhmotnosťou môže byť prevalencia ešte vyššia a dosahuje až 80 % [5].Napriek pretrvávajúcej neistote o presnosti globálnych dopadov, je zrejmý nárast v prevalencii, incidencii a zvlášť nebezpečne vyznieva posun smerom k zvyšovaniu proporcie postihnutých v pokročilých štádiách ochorenia pečene. Kontext dotvára fakt, že ochorenia pečene a ich komplikácie sa posúvajú smerom k mladšej a produktívnej populácii, čo má veľký spoločenský a ekonomický dopad [6]. Kardiovaskulárne (KV) príčiny predstavujú najčastejšiu príčinu smrti, za ktorou nasledujú extrahepatálne neoplázie (nádory gastrointestinálne, prsníka, gynekologické), po ktorých nasledujú pečeňové komplikácie cirhózy (zlyhanie pečene, varikózne krvácania, ascites, hepatálna encefalopatia) vrátane hepatocelulárneho karcinómu.

Od NAFLD cez MAFLD k MASLD

Vzhľadom na epidemiologický trend sa lekári v klinickej praxi čoraz častejšie stretávajú s hepatálnou steatózou, ktorá napriek svojmu prognostickému významu zostáva nedostatočne rozpoznaná a podceňovaná [7]. Počas posledných 3 dekád sa nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD) etablovala ako najčastejšie chronické ochorenie pečene na celom svete s prevalenciou približne 30–40 % v dospelej populácii [8]. Spektrum NAFLD siahalo od jednoduchej steatózy cez nealkoholovú steatohepatitídu (NASH), pokročilú fibrózu a cirhózu až po hepatocelulárny karcinóm. NAFLD začalo byť považované za multisystémové ochorenie úzko prepojené s inzulínovou rezistenciou, obezitou, DM2T a kardiovaskulárnym ochorením (KVO), ktoré predstavuje najvýznamnejšiu príčinu mortality v skupine postihnutých [9,10]. Pôvodná terminológia NAFLD, založená na kompetitívnej exklúzii príčiny v zmysle hranice príjmu alkoholu, bola dlhodobo kritizovaná pre nedostatočnú patofyziologickú špecificitu, stigmatizujúce označenie a obmedzenú klinickú použiteľnosť [3]. Preto od diagnózy stanovenej per exlusionem nový koncept zarámcoval tukovú chorobu pečene ako metabolickú poruchu (MAFLD), s cieľom lepšej identifikácie pacientov s metabolickou poruchou. Avšak definícia MAFLD nebola nikdy komplexne a bez výhrad prijatá, práve pre obavu z nedostatočnej špecificity a pre riziko prekryvu (overlap) [11]. V roku 2023 bola prijatá harmonizovaná terminológia –⁠ pod zastrešujúcim pojmom steatotické ochorenie pečene (Steatotic Liver Disease –⁠ SLD) nachádzame označenie steatotické ochorenie pečene asociované s metabolickou dysfunkciou (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease –⁠ MASLD) [2]. Revidovaná nomenklatúra definuje steatohepatitídu asociovanú s metabolickou dysfunkciou (Metabolic dysfunction-Associated SteatoHepatitis –⁠ MASH) ako progresívny zápalový subtyp MASLD. MASH sa histologicky vyznačuje hepatálnou steatózou, lobulárnym zápalom a balónovaním hepatocytov, s prítomnosťou fibrózy alebo bez nej, pričom predstavuje klinicky najrelevantnejší prekurzor cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu [12]. Nová nomenklatúra SLD identifikuje MASLD ako hlavný fenotyp, zároveň však zavádza klinicky relevantnú intermediárnu kategóriu MetALD (Metabolic dysfunction-associated and Alcohol-associated Liver Disease), definovanú súčasným výskytom metabolickej dysfunkcie a miernej „prípustnej“ konzumácie alkoholu (20–50 g/denne u žien, 30–60 g/ denne u mužov) [13]. Kľúčový moment predstavuje prechod od kvalitatívneho ku kvantitatívnemu objektívnejšiemu hodnoteniu konzumácie alkoholu s využívaním biomarkera fosfatidyletanolu (PEth) [14]. Na rozdiel od alkoholovej choroby pečene (Alcohol Liver Disease –⁠ ALD), MetALD predstavuje stav, v ktorom metabolický a alkoholový inzult pôsobia synergicky v zmysle poškodenia nie len pečene, ale aj negatívnych KV-dôsledkov. Prevalencia MetALD zostáva v populácii podceňovaná a výrazne  podhodnotená [15]. Predchádzajúce štúdie potvrdzujú, že aj mierny príjem alkoholu môže akcelerovať hepatálnu fibrogenézu, zrýchliť progresiu choroby pečene, podporiť vznik hepatocelulárneho karcinómu a pri súčasnej inzulínovej rezistencii zosilniť systémový zápal a oxidatívny stres. Vzhľadom na aditívnu záťaž alkoholu a metabolickej dysregulácie by sa zdravotníci/ lekári mali systematicky pýtať na konzumáciu alkoholu aj u pacientov so zjavným metabolickým ochorením pečene, pri zvýšených markeroch fibrózy alebo prítomnosti viacerých rizikových faktorov a zvážiť včasné odoslanie na hepatologické vyšetrenie [16]. Abstinencia alebo výrazné zníženie konzumácie alkoholu môže spomaliť progresiu fibrózy a zlepšiť prežívanie, zvlášť u pacientov so sprievodným srdcovým zlyhávaním so zachovalou ejekčnou frakciou alebo aterosklerotickým ochorením.

MASLD ako multisystémové ochorenia a extrahepatálne implikácie

MASLD je definované súčasným výskytom hepatálnej steatózy a aspoň 1 z  5 typických znakov metabolického syndrómu, za neprítomnosti klinicky významnej konzumácie alkoholu a iných sekundárnych príčin steatózy. Je všeobecne akceptované, že MASLD zvyšuje riziko cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu, pričom riziko hepatocelulárneho karcinómu sa líši podľa toho, či dôjde k rozvoju fibrózy a cirhózy [17]. Metaanalýza 64 observačných štúdií ukázala, že celková združená incidencia hepatocelulárneho karcinómu bola odhadovaná na 1,25 na 1 000 osobo-rokov u osôb s MASLD vs približne 20 na 1 000 osobo-rokov u osôb s cirhózou súvisiacou s MASLD [18]. MASLD ako multisystémové ochorenie nepostihuje iba pečeň, ale má potenciál zvyšovať aj riziko iných extrahepatálnych kardiometabolických ochorení [10]. Existujú nevyvrátiteľné dôkazy, že MASLD ovplyvňuje nielen riziko kardiometabolických ochorení, ale aj chronické ochorenie obličiek (Chronic Kidney Disease –⁠ CKD) a niektoré typy extrahepatálnych malignít. KVO sú hlavnou príčinou úmrtí u osôb s MASLD. MASLD je rizikovým faktorom vzniku DM2T, pričom zvyšuje riziko až 2,2-násobne (a 3,4-násobne pri prítomnosti pokročilého ochorenia pečene) [19]. MASLD je rizikovým faktorom vzniku nových KV-príhod, hoci toto riziko môže byť oslabené určitými genotypmi, ktoré zvyšujú retenciu lipoproteínov v pečeni [20]. Komplexná metaanalýza ukázala, že MASLD zvyšuje riziko fatálnych aj nefatálnych KV-príhod 1,5-násobne, nezávisle od tradičných rizikových faktorov; pozoruhodné je, že toto riziko sa pri závažnejšom a pokročilom ochorení pečene ďalej zvyšuje (približne 2,5-násobne), najmä u osôb s vyššími štádiami fibrózy [21].

Nedávne metaanalýzy ukázali, že MASLD je spojené aj so zvýšeným rizikom novovzniknutého srdcového zlyhávania, fibrilácie predsiení [22], CKD [23] a niektorých extrahepatálnych nádorových ochorení [24], pričom riziko každého z nich zvyšuje približne 1,2 -⁠ až 1,5-násobne. Osoby s MASLD môžu mať rôznu mieru metabolickej dysfunkcie, ktorá sa odráža v prítomnosti 1–5 znakov (komponentov) metabolického syndrómu, riziko závažných pečeňových a extrahepatálnych komplikácií sa môže líšiť podľa závažnosti metabolickej dysfunkcie konkrétneho pacienta. Platí, že čím vyšší je počet komponentov metabolického syndrómu je prítomných v čase stanovenia diagnózy MASLD, tým vyššie je riziko vzniku nových závažných nepriaznivých pečeňových udalostí (Major Adverse Liver Outcomes –⁠ MALO) [25].

Prirodzený priebeh MASLD

Adipozita, najmä akumulácia viscerálneho tuku spolu s inzulínovou rezistenciou a závažnosťou metabolickej dysfunkcie sú hlavnými hnacími faktormi vzniku a progresie MASLD. Čím vyšší je počet súčasne prítomných metabolických abnormalít, tým vyššie je riziko pokročilej formy MASLD; dominantným metabolickým faktorom je DM2T, po ktorom nasledujú obezita a artériová hypertenzia. Hormonálne determinanty, najmä primárna hypotyreóza, môžu prispievať k riziku pokročilej MASLD, zatiaľ čo estrogény sú vo všeobecnosti protektívne [26]. Vznik MASLD a jeho riziko progresie do MASH sa zvyšuje s počtom komponentov metabolického syndrómu. Faktory životného štýlu ako sedavý spôsob života, fajčenie, vysoký príjem fruktózy, obezogénov, vo všeobecnosti ultra-spracované potraviny (Ultra-Processed Food –⁠ UPF), konzumácia alkoholu zvyšujú riziko vzniku a progresie choroby [27]. Faktory stravy a životného štýlu, explicitne príjem fruktózy a alkoholu (spojený s negatívnymi účinkami) a dodržiavanie stredomorského stravovacieho štýlu, fyzická aktivita (spojené s pozitívnymi účinkami), sa významne premietajú do rizika progresie. Genetické faktory zohrávajú kľúčovú úlohu pri určovaní miery špecifického postihnutia, ktoré je modulované epigenetikou a črevným mikrobiómom [28]. Os črevo–pečeň zohráva kľúčovú úlohu jednak pri udržiavaní metabolickej homeostázy a považuje sa za významný faktor modifikujúci priebeh patologických procesov v pečeni. Približne 70 % prietoku krvi pečeňou je privádzaných portálnou žilou. Okrem živín prináša mikrobiálne metabolity a bakteriálne zložky, vrátane lipopolysacharidov (LPS) z gastrointestinálneho traktu. Za fyziologických podmienok os črevo–pečeň zabezpečuje metabolickú homeostázu a imunitnú rovnováhu. Narušenie tejto osi v dôsledku dysbiózy podporuje aktiváciu imunity a metabolickú dysfunkciu, čím akceleruje poškodenie pečene pri MASLD/MASH. Pacienti s MASH vykazujú v porovnaní so zdravými jedincami výrazné zmeny v zložení črevného mikrobiómu. Štúdie opísali zvýšené zastúpenie prozápalových bakteriálnych taxónov, ako sú Enterobacteriaceae a Proteobacteria, sprevádzané výrazným poklesom prospešných komenzálov, napríklad Faecalibacterium prausnitzii a Akkermansia muciniphila, dvoch druhov známych podporou integrity črevnej bariéry a moduláciou imunitnej odpovede. Okrem toho sa v populácii s MASLD pozoroval konzistentný pokles mikrobiálnej diverzity, markera odolnosti črevného ekosystému. Táto mikrobiálna nerovnováha narúša epitelové tzv. tight junctions (tesné spojenia), zvyšuje črevnú priepustnosť (leaky gut) a umožňuje translokáciu endotoxínov do portálneho obehu, čím iniciuje hepatálnu imunitnú aktiváciu [29]. Metabolity črevného mikrobiómu zásadne ovplyvňujú hepatálnu aj systémovú metabolickú homeostázu. Mastné kyseliny s krátkym reťazcom (Short-Chain Fatty Acids –⁠ SCFA), ako acetát, propionát a butyrát, za normálnych okolností pôsobia protizápalovo a podporujú inzulínovú senzitivitu, avšak u pacientov s MASLD sa často nachádzajú v znížených koncentráciách. Trimetylamín (TMA), vznikajúci bakteriálnym metabolizmom cholínu a L‑karnitínu, sa v pečeni premieňa na trimetylamín‑N‑oxid (TMAO), zlúčeninu spájanú s inzulínovou rezistenciou, aterosklerózou a hepatálnym zápalom. Niektoré taxóny, napríklad Klebsiella pneumoniae, produkujú endogénny etanol, čím zhoršujú lipotoxicitu a oxidačné poškodenie pečene.

Za progresiu MASH zodpovedajú lipotoxické účinky molekúl, ktoré vedú k hepatocelulárnemu poškodeniu a lobulárnemu zápalu (znaky MASH, ktoré sú hlavným hnacím mechanizmom progresívneho ochorenia pečene a ktoré vyvolávajú progresiu pečeňovej fibrózy). MASH s klinicky významnou fibrózou (označované ako at-risk MASH) je kľúčovou indikáciou k liečbe pacientov a na zaradenie do klinických skúšaní. Rezolúcia MASH a regresia fibrózy sú dva primárne pečeňové koncové ukazovatele, ktoré regulačné orgány v súčasnosti akceptujú pre podmienené schválenie nového lieku na liečbu MASH. Na udelenie konečného schválenia lieku sa vyžaduje priaznivý dlhodobý účinok na riziko závažných nežiaducich pečeňových príhod (MALO), schéma 3.

Vzťah steatózy a aterosklerózy na podklade patofyziologických dejov

Charakteristickým znakom MASLD je akumulácia intracelulárnych lipidových kvapôčok, organel schopných ukladať jednak inertné lipidy a toxické lipidy, ktoré môžu spúšťať aktiváciu stresových signálnych a zápalových dráh. MASLD možno preto chápať ako poruchu hepatálneho lipidového metabolizmu. Za 3 hlavné zdroje mastných kyselín pre intrahepatálnu syntézu lipidov zodpovedajú: zvýšený prísun voľných mastných kyselín do pečene (rezultujúci z inzulínovej rezistencie v tukovom tkanive), zvýšená hepatálna lipogenéza a zvýšený príjem lipidov z chylomikrónov z potravy. Porucha remodelácie lipidových kvapôčok znižuje sekréciu lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (Very Low Density Lipoprotein –⁠ VLDL) a negatívne ovplyvňuje mitochondriálnu oxidáciu lipidov. Prispieva tak k progresii ochorenia, bunkovej smrti so zápalom, aktivácii fibrogenézy a karcinogenéze [30,31].

Dedičnosť sa podieľa približne 50 % na variabilite priebehu MASLD a celogenómové asociačné štúdie identifikovali najčastejšie genetické determinanty, ktorých mechanizmy zahŕňajú interferenciu s remodeláciou lipidov a lipidových kvapôčok. Genetické variácie v géne pre patatin-like phospholipase domain–containing 3 gene (PNPLA3) a ďalšie hlavné genetické determinanty MASLD zvyšujú riziko akumulácie pečeňových lipidov u pacientov s MASH a pečeňovou fibrózou, cirhózou alebo hepatocelulárnym karcinómom [32]. Akumulácia lipidov je hlavným hnacím mechanizmom poškodenia pečene a dôležitým terapeutickým cieľom [33]. Fenotypová expresia MASLD pri prítomnosti genetických rizikových faktorov je ďalej ovplyvnená celkovou adipozitou, inzulínovou rezistenciou, konzumáciou alkoholu a diétou [32]. Genetická predispozícia môže tiež disociovať pečeňové a kardiovaskulárne–obličkové–metabolické komplikácie MASLD, napríklad rôznym vplyvom na riziko KVO a hepatocelulárneho karcinómu [34,35]. Genetická predispozícia môže pomôcť identifikovať podtypy MASLD a umožniť predikciu a cielenie pečeňovo špecifických prístupov v konkrétnych skupinách.

MASLD prispieva ku kardiovaskulárnej patológii prostredníctvom siete vzájomne prepojených mechanizmov vrátane chronického systémového zápalu, inzulínovej rezistencie, endotelovej dysfunkcie a aterogénnej dyslipidémie. Hepatálna akumulácia voľných mastných kyselín a mitochondriálna dysfunkcia zosilňujú oxidačný stres, pričom zvýšené množstvo reaktívnych foriem kyslíka (Reactive Oxygen Species –⁠ ROS) zhoršuje funkciu endotelovej syntázy (endothelial Nitric Oxide Synthase –⁠ eNOS), znižuje biologickú dostupnosť oxidu dusnatého (NO) a podporuje vazokonstrikciu, trombogenézu a zápal [36].

Inzulínová rezistencia znižuje endotelovú produkciu NO, zvyšuje arteriálnu tuhosť a perpetuuje aterosklerózu. MASLD zároveň zhoršuje lipidové abnormality: hepatálna akumulácia triglyceridov zvyšuje sekréciu VLDL a tvorbu malých denzných LDL-častíc, ktoré sú vysoko aterogénne. Súbežne vykazujú HDL-častice u pacientov s MASLD zníženú protizápalovú kapacitu a porušený reverzný transport cholesterolu [37]. Prozápalové prostredie pri MASLD je udržiavané zvýšenými hladinami zápalových cytokínov (TNFα, IL6 a IL1β). TNFα narúša inzulínovú signalizáciu a podporuje aktiváciu hepatálnych stelátových buniek, zatiaľ čo IL6 prispieva k inzulínovej rezistencii a endotelovej dysfunkcii prostredníctvom dráhy JAK/STAT3. Dysfunkcia tukového tkaniva zhoršuje zápal v dôsledku zvýšených hladín leptínu a rezistínu a zníženej hladiny adiponektínu; CCL2 ovplyvňuje monocyty, ktoré sa diferencujú na hepatálne makrofágy, čím udržiavajú a perpetuujú zápal. Mitochondriálne ROS aktivujú transkripčné faktory (napr. NF-κB), indukujú peroxidáciu lipidov a poškodenie DNA a podporujú apoptózu hepatocytov prostredníctvom uvoľnenia cytochrómu c. Okrem toho porucha funkcie črevnej bariéry a črevná dysbióza uľahčujú translokáciu lipopolysacharidov (LPS), ktoré aktivujú dráhy Toll-like receptora 4 (TLR4), čím sa udržiava hepatálny aj endovaskulárny zápal [38].

Fibróza ako prediktor hepatálneho a kardiovaskulárneho rizika pri MASLD

Hepatálna fibróza ako charakteristický znak pokročilého chronického poškodenia pečene nie je len determinantom hepatálnych komplikácií, ale je prepojená s kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou. Závažnosť fibrózy koreluje so systémovým zápalom, oxidačným stresom a endoteliálnou vaskulárnou dysfunkciou [21]. Neinvazívne markery fibrózy, ako index Fibrosis-4 (FIB-4), NAFLD Fibrosis Score (NFS) a tranzientná elastografia, sú dnes uznávané ako nástroje na stratifikáciu KV-rizika nad rámec tradičných modelov. Zvýšená tuhosť pečene je spojená so subklinickými markermi aterosklerózy, ako zvýšená hrúbka intima–média karotíd, kalciové skóre v koronárnych artériách a arteriálna tuhosť [39]. Niekoľko rozsiahlych štúdií podporuje súvislosť medzi MASLD a KV-ukazovateľmi. Metaanalýza 34 štúdií zahŕňajúca viac ako 500 000 osôb uviedla 64 % nárast KV-mortality u pacientov s MASLD [21]. Významne sa zvyšuje riziko infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody (iCMP), fibrilácie predsiení a srdcového zlyhávania [40]. Nedávna štúdia u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) uviedla prevalenciu MASLD 52 %, sprevádzanú zvýšeným výskytom bradyarytmií a komorových arytmií alebo náhlej zástavy obehu [41].

MASLD je asociovaná so zvýšeným rizikom fibrilácie predsiení (Atrial Fibrilation –⁠ AF), častej arytmie s významnými KV-dôsledkami. Metaanalýza zahŕňajúca viac ako 11 miliónov osôb potvrdila, že MASLD je spojená so signifikantne zvýšeným rizikom incidencie AF, riziko sa výrazne zvyšuje v prípade pokročilej fibrózy [42]. Mechanisticky MASLD prispieva k predsieňovej remodelácii kombináciou systémového zápalu, oxidačného stresu a metabolickej dysregulácie. Zvýšené hladiny cytokínov (ako TNFα a IL6) podporujú predsieňovú fibrózu a elektrofyziologickú nestabilitu, zatiaľ čo epikardiálna adipozita má lokálne proarytmogénne účinky na predsieňový myokard. Fibróza pečene sa spája s vyššou pravdepodobnosťou recidívy AF po katétrovej ablácii, čo môže naznačovať vplyv hepatálneho poškodenia na predsieňový substrát. Tieto zistenia podporujú začlenenie markerov fibrózy pečene (FIB-4 alebo tranzientej elastografie) do modelov stratifikácie KV-rizika.

Medzi klinicky najrelevantnejšie kardiálne manifestácie MASLD patrí srdcové zlyhávanie so zachovanou ejekčnou frakciou, ktoré dnes tvorí 50 % všetkých prípadov srdcového zlyhávania. Myokardiálny a epikardiálny tuk zhoršujú diastolickú funkciu. Oxidačné a zápalové signály zvyšujú komorovú tuhosť. Veľká kohortová štúdia (~27 000 osôb) uviedla, že MASLD je spojená s 2,59-násobne vyšším rizikom srdcového zlyhávania [43].

Vyhľadávanie rizikových pacientov

Hepatologické odborné spoločnosti odporúčajú sekvenčný prístup k identifikácii pacientov s najvyšším rizikom dlhodobých nepriaznivých pečeňových ukazovateľov (outcomes), ktorý začína u lekárov prvého kontaktu [44]. Takýto prístup u pacientov, ktorí sú považovaní za rizikových z hľadiska nepriaznivých pečeňových udalostí (napr. DM2T, prítomnosťou viacerých metabolických rizikových faktorov a/alebo MASLD so zvýšenou aktivitou pečeňových enzýmov), je vo všeobecnosti založený na počiatočnom výpočte indexu Fibrosis-4 (FIB-4). Cieľom je odlíšiť pacientov, ktorých skóre FIB-4 zaraďuje do kategórie nízkeho rizika (a ktorí môžu byť manažovaní mimo špecializovanej starostlivosti a v čase opakovane prehodnocovaní), od pacientov, ktorých skóre naznačuje vysoké riziko nepriaznivých pečeňových udalostí. Pacienti so skóre FIB-4 v kategórii vysokého rizika by mali byť odoslaní na vyšetrenie hepatológom a pacienti v kategórii neurčitého rizika by mali byť odoslaní na doplňujúce vyšetrenia (napr. tranzientná elastografia) [45].

Komplexný manažment DM2T, obezity, koexistujúcich metabolických porúch a metabolických komorbidít, režimová intervencia, farmakoterapia alebo metódy metabolickej chirurgie smerujúce k poklesu váhy sú indikované pri pacientoch so stredným alebo vysokým rizikom pokročilej pečeňovej fibrózy. Európske odporúčania z roku 2024 pre manažment MASLD zmieňujú možnosť použitia inkretínov, (GLP1-RA) alebo iných inkretínových polyagonistov. V súčasnosti sa farmakoterapia zameraná priamo na pečeň odporúča u pacientov buď s neinvazívnymi biomarkermi predikujúcimi vysoké riziko (at-risk MASH), alebo s histologickým dôkazom štádia ochorenia s vysokým rizikom komplikácií [46].

Komplexný manažment pacienta s MASLD v KV-kontexte –⁠ od zmeny životného štýlu k farmakologickej intervencii

Úprava životného štýlu zostáva kľúčovou intervenciou a tvorí základ všetkých liečebných stratégií. Aj relatívne mierny úbytok telesnej hmotnosti v rozsahu 3–5-7–10 % je konzistentne spojený so zlepšením hepatálnej steatózy, zápalu, fibrózy aj kardiometabolických cieľov [47].

Zo stravovacích prístupov sa stredomorská diéta bohatá na mononenasýtené tuky, polynenasýtené mastné kyseliny, vlákninu a antioxidanty spája s priaznivým vplyvom na obsah tuku v pečeni aj celkovú KV-záťaž. Pravidelná fyzická aktivita, ideálne až 300 minút týždenne stredne intenzívneho cvičenia, zlepšuje inzulínovú senzitivitu, podporuje redukciu hmotnosti a ďalej znižuje KV-riziko [48]. MASLD často koexistuje s metabolickými a kardiorenálnymi komorbiditami, čo si vyžaduje integrovaný terapeutický prístup. Spomedzi antidiabetík preukázali agonisty receptora GLP1 (GLP1-RA), ako liraglutid a semaglutid, účinnosť v redukcii hepatálnej steatózy, zápalu a fibrózy, pričom súčasne znižujú výskyt KV-príhod, a to aj u pacientov s MASLD bez diabetu. Ich efekt je sprostredkovaný zlepšením inzulínovej senzitivity, hepatálneho metabolizmu, zápalu a kontroly telesnej hmotnosti. Hepatálny benefit však zasahuje za horizont poklesu hmotnosti. Pozitívne vyznievajú dáta z klinického programu s tirzepatidom. Duálne a triálne agonisty vrátane tirzepatidu (GIP/ GLP1) a retatrutidu (GIP/GLP1/glukagón) v skorých fázach štúdií vykazujú výraznejšie účinky na zníženie hepatálneho tuku a zlepšenie kardiometabolického rizikového profilu [49].

Inhibítory SGLT2 znižujú obsah tuku v pečeni a KV-mortalitu, pričom pôsobia najmä cez redukciu viscerálnej adipozity a systémového zápalu. Prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich zníženie viscerálnej adipozity, oxidačného stresu a systémového zápalu redukujú akumuláciu tuku v pečeni, hladiny transamináz, LDL‑cholesterol a KV-mortalitu [50].

Pioglitazón, agonista PPARγ, preukázal benefit v zlepšení fibrózy a steatózy, najmä pri biopticky potvrdenom MASH, avšak jeho použitie limitujú nežiaduce účinky, ako prírastok hmotnosti a retencia tekutín.

Statíny zostávajú zásadné u pacientov s MASLD a dyslipidémiou. Ich používanie je bezpečné a preukázateľne ovplyvňujú progresiu hepatálnej fibrózy, znižujú riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu, KV-príhod, vďaka výraznému zníženiu LDL‑C a protizápalovým účinkom. Napriek týmto benefitom sú statíny u populácií s MASLD nedostatočne predpisované, pravdepodobne pre neopodstatnené obavy z hepatotoxicity. Ďalšie lieky ovplyvňujúce lipidy, ako ezetimib (zvyčajne v kombinácii so statínom) a pemafibrát (selektívny modulátor PPARα), môžu zlepšovať lipidový profil a niektoré hepatálne parametre, avšak dlhodobé dáta o vplyve na progresiu fibrózy zatiaľ chýbajú [51].

Nové terapie cieliace na hepatálny metabolizmus, zápal a fibrogenézu sa v súčasnosti hodnotia v klinických štúdiách. Resmetirom, selektívny agonista tyreoidného hormónového receptora β (THRβ), nedávno získal ako prvý schválenie pre necirhotický MASH so stredne pokročilou až pokročilou fibrózou [52]. Zvyšuje oxidáciu tuku v pečeni, znižuje cholesterol a triacylglyceroly a zlepšuje fibrózu pri priaznivom bezpečnostnom profile.

Lanifibranor, pan‑PPAR-agonista pôsobiaci na receptory α, β/δ a γ, sa javí sľubne z hľadiska dosiahnutia rezolúcie NASH, zlepšenia fibrózy a priaznivého vplyvu na lipidový a glukózový metabolizmus, krvný tlak a systémový zápal, pričom prebiehajú štúdie fázy 3 na potvrdenie týchto výsledkov.

V klinickej praxi by sa terapeutické rozhodnutia mali riadiť závažnosťou MASLD a prítomnosťou sprievodných kardio-renálno‑metabolických komorbidít. Súčasné farmakologické možnosti čoraz viac uprednostňujú lieky s preukázaným dvojitým účinkom na pečeňové aj KV-ukazovatele, ako GLP1-RA, inhibítory SGLT2, pioglitazón a statíny. Resmetirom je prvým liekom s indikáciou na MASH s cieľom ovplyvnenia hepatálneho metabolizmu. Ako multisystémové ochorenie si MASLD vyžaduje komplexnú individualizovanú liečebnú stratégiu, ktorá súčasne cieli na hepatálnu patológiu aj KV-riziko.

Záver