Aktuálny pohľad na lipoproteín(a): diagnostika a liečba

Souhrn

Zvýšené hladiny lipoproteínu(a)/Lp(a) sa vyskytujú v 20–25 % svetovej populácie a ich prevalencia sa líši v závislosti od etnických skupín. Lp(a) je lipoproteínová častica pozostávajúca zo sférickej časti podobnej LDL-častici obsahujúcej apolipoproteín B100, na ktorú je kovalentnou disulfidickou väzbou naviazaný reťazec apolipoproteínu(a). Štrukturálne sa v 70–85 % zhoduje s molekulou plazminogénu. Klinický význam Lp(a) spočíva v jeho aterogénnych, trombogénnych a prozápalových vlastnostiach, čo z neho robí nezávislý rizikový faktor aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. V článku sa zameriavame na vyšetrovanie, stanovovanie miery rizika a nové liečebné možnosti u pacientov s vysokými hladinami Lp(a).

Čo je lipoproteín(a)?

Lipoproteín(a)/Lp(a) je lipoproteínová častica pozostávajúca zo sférickej časti podobnej LDL-častici obsahujúcej apolipoproteín B-100  (ApoB100), na ktorú je kovalentnou disulfidickou väzbou naviazaný reťazec apolipoproteínu(a), ktorá sa štrukturálne v 70–85 % zhoduje s molekulou plazminogénu (schéma) [1]. Zvýšené hladiny Lp(a) sa vyskytujú v 20–25 % svetovej populácie; prevalencia sa líši v závislosti od etnických skupín a je vyššia u ľudí afrického pôvodu ako u belochov alebo hispáncov [2].

Gén LPA, ktorý kóduje apolipoproteín(a)/apo(a), sa nachádza na dlhom ramienku 6. chromosómu v regióne 6q26–6q27. Je vysoko polymorfný s mnohými variantmi, ktoré ovplyvňujú dĺžku jeho reťazca. Podobne ako plazminogén, aj apo(a) obsahuje typické slučkové štruktúry nazývané kringle-domény:

v prípade plazminogénu je prítomných 5 kringle-domén I–V, zatiaľ čo apo(a) obsahuje 1 kringle V-podobnú doménu a viacero kópií 10 rôznych podtypov kringle IV-domén. Väčšina genetickej variability apo(a) súvisí s počtom kópií kringle IV-podtypu 2 (KIV-2), pričom tento počet sa môže pohybovať v rozmedzí 2–40 opakovaní, čo jednoznačne súvisí s veľkosťou molekuly apo(a). Veľkosť molekuly apo(a) (trochu paradoxne) nepriamo úmerne súvisí s plazmatickou koncentráciou Lp(a): ľudia s geneticky kratšími molekulami apo(a) majú vyššiu koncentráciu Lp(a) častíc v plazme, pravdepodobne preto, že syntéza kratšej molekuly v hepatocyte môže prebiehať rýchlejšie [4].

Na rozdiel od tradičných lipidových rizikových faktorov lipidov nie sú hladiny Lp(a) do značnej miery ovplyvnené zmenami životného štýlu a štandardnými terapiami znižujúcimi lipidy, ako sú statíny [5].

Klinický význam Lp(a) spočíva v jeho aterogénnych, trombogénnych a prozápalových vlastnostiach, čo z neho robí nezávislý rizikový faktor aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO), a to aj u ľudí s dobre kontrolovanými hladinami LDL-cholesterolu (LDL-C) [6,7]. Lp(a) tiež zvyšuje riziko stenózy aortálnej chlopne infiltráciou chlopňových cípov a podporou zápalu a kalcifikácie, čo vedie k jej progresívnej stenotizácii. Observačné a genetické štúdie ukazujú, že kalcifikovaná aortálna stenóza postupuje rýchlejšie u pacientov s vysokým Lp(a); títo pacienti často potrebujú skoršiu výmenu chlopne [5,8].

Aterogénne vlastnosti Lp(a) sú podobné ako pri LDL-C, ktorý infiltruje arteriálnu intimu, podporuje oxidáciu a zápal s následným rozvojom aterosklerózy. Oxidované fosfolipidy, ktoré sú dominantne prenášané v časticiach Lp(a), zvyšujú endotelovú dysfunkciu zvýšením permeability a expresie adhéznych molekúl, čo uľahčuje infiltráciu monocytov a tvorbu penových buniek. Okrem toho Lp(a) môže kompetitívne inhibovať fibrinolýzu tým, že interferuje s aktiváciou plazminogénu, čo môže viesť k vyššiemu riziku trombózy [4,8]. Obidva postupy môžu následne viesť ku vyššiemu riziku ASKVO.

Aké sú normálne hodnoty lipoproteínu(a)?

Hladiny Lp(a) v plazme sa môžu uvádzať buď ako hmotnostné koncentrácie (prevažne v mg/dl, niekedy aj v mg/l alebo g/l), alebo ako koncentrácie častíc (v nmol/l). Historicky sa na odhad koncentrácií častíc v nmol/l používal konverzný faktor 2 -⁠ až 2,5-násobok hmotnostnej koncentrácie v mg/dl; táto prax sa však v súčasnosti neodporúča kvôli značnej variabilite v testoch Lp(a) a nedostatku štandardizácie. Problémy pri konverzii súvisia najmä s rôznou dĺžkou reťazca apo(a), pričom častice s dlhším reťazcom budú mať vyššiu hmotnostnú koncentráciu, ale nižší počet častíc. Súčasné odporúčania preferujú merať lipoproteín(a) v nmol/l namiesto mg/dl pre väčšiu presnosť a konzistentnosť výsledkov [5].

Odborné spoločnosti definujú zvýšenú hladinu Lp(a) > 50 mg/dl (100–125 nmol/l), pričom Európska spoločnosť pre aterosklerózu (European Atherosclerosis Society –⁠ EAS) [8] uvádza aj normálne hodnoty (< 30 mg/dl, resp. < 75 nmol/l), zatiaľ čo hodnoty 30–50 mg/dl, resp. 75–125 nmol/l označuje ako „šedú zónu“, v ktorej by sa riziko malo posudzovať individuálne, berúc do úvahy ďalšie rizikové faktory. Hodnoty > 180 mg/dl (430 nmol/l) považuje EAS za extrémne vysoké, u týchto pacientov je kardiovaskulárne (KV) riziko podobné ako u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.

Gradient rizika je však kontinuálny: čím vyššia hladina, tým vyššie riziko [13]. Hraničné hodnoty uvádzané odbornými spoločnosťami majú byť uvažované ako pragmatické pomôcky, avšak lekári by mali interpretovať Lp(a) v širšom kontexte celkového profilu rizikových faktorov každého pacienta. Patel et al uviedli [13], že každý nárast Lp(a) o 50 nmol/l zvyšuje riziko ASKVO približne o 11 %.

U koho, kedy a ako často vyšetrovať lipoproteín(a)?

Aktuálne neexistuje jednoznačný konsenzus ohľadom vyšetrovania, resp. skríningu Lp(a). Európske [8,9] a kanadské [11] odborné spoločnosti, ako aj Národná lipidová asociácia [12] odporúčajú merať hladinu Lp(a) aspoň raz za život u všetkých dospelých osôb, aby sa identifikovali jedinci s vyšším KV-rizikom. Oproti tomu postupy ACC a AHA z roku 2018 odporúčajú vyšetrovať hladiny u ľudí, ktorí majú rodinnú anamnézu ASKVO u prvostupňových príbuzných alebo osobnú anamnézu ASKVO, najmä v mladšom veku, ktorá nie je vysvetliteľná klasickými rizikovými faktormi [10].

Vzhľadom na silný vplyv genetiky na plazmatické hladiny je vhodné merať Lp(a) aspoň raz u všetkých jedincov. Okrem toho je testovanie obzvlášť dôležité u pacientov s anamnézou predčasných ASKVO, rodinnou anamnézou predčasného ASKVO alebo opakovanými KV-príhodami napriek optimálnemu zníženiu LDL-C. Meranie Lp(a) je obzvlášť užitočné u pacientov so silnou rodinnou anamnézou predčasného ASKVO, pretože geneticky sprostredkované zvýšenie Lp(a) môže čiastočne vysvetliť takýto výskyt skorých KV-príhod [1]. Tento prístup umožňuje skorší a agresívnejší manažment KV-rizika. Identifikácia osôb s vysokým Lp(a) (> 50 mg/dl, resp. > 125 nmol/l) môže spresniť predikciu KV-rizika a viesť k skoršiemu a agresívnejšiemu manažmentu iných modifikovateľných rizikových faktorov, ako je zvýšený LDL-C a hypertenzia [8].

Napriek tomu, že hladina Lp(a) je u jednotlivca počas celého života do značnej miery stabilná a v klinickej praxi stačí na stratifikáciu rizika jeden test Lp(a) za život u všetkých pacientov, niektoré nové údaje však naznačujú, že hladina Lp(a) u jednotlivej osoby sa môže za určitých okolností líšiť od merania k meraniu [14–18]. Napríklad hladiny sa môžu mierne zvýšiť pri hypotyreóze, nefrotickom syndróme, tehotenstve a akútnych zápalových stavoch [5]. Hladiny Lp(a) sa však u väčšiny pacientov nemusia merať opakovane, pokiaľ sa počiatočné meranie neuskutočnilo počas akútnej zápalovej epizódy.

Aktualizované odporúčania NLA z roku 2024 uvádzajú, že poruchy funkcie obličiek alebo pečene a závažné hormonálne zmeny (napr. menopauza) môžu zmeniť hladinu Lp(a) u osoby natoľko, že si vyžadujú opakované testovanie [19]. Hladiny Lp(a) stúpajú s poklesom odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie a môžu sa u pacienta normalizovať po transplantácii obličky [20].

Tieto údaje môžu byť relevantné najmä pre jednotlivcov, ktorých hladiny Lp(a) sú v šedej zóne (Lp(a) 30–50 mg/dl, resp. 75–125 nmol/l) so stredným rizikom. V databáze Nashville Biosciences Harb a kolegovia [16] ukázali, že približne 53 % takýchto pacientov sa pri opätovnom testovaní presunulo medzi rizikovými kategóriami odporúčaní. Niektoré skupiny s placebom v štúdiách experimentálnych liekov na znižovanie Lp(a), viď nižšie, vykazovali až 20 % intraindividuálnu variabilitu v meraniach Lp(a) [18].

Ako postupovať u pacientov so zvýšeným Lp(a)?

Pokiaľ ide o odhad rizika ASKVO, odborné spoločnosti uvádzajú, že zvýšená hladina Lp(a) predstavuje nezávislý rizikový faktor ASKVO a môže sa použiť na modifikáciu KV-rizika vypočítaného podľa existujúcich skórovacích systémov. Existuje aj online kalkulačka, vychádzajúca z odporúčaní EAS a ESC, dostupná na , ktorá dokáže vypočítať KV-riziko na základe klasických rizikových faktorov a hladiny Lp(a) [8,9,13].

U pacientov so zvýšenou hladinou Lp(a) a stredným až vysokým rizikom ASKVO sa odporúča intenzívne znižovanie LDL-C s cieľom dosiahnuť aspoň 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote a/alebo koncentráciu LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) [8,9]. Hoci zvýšená hladina Lp(a) sama o sebe nie je indikáciou pre liečbu statínmi podľa súčasných liečebných postupov, jej prítomnosť podporuje skoršiu alebo agresívnejšiu preventívnu liečbu, vrátane potenciálnej liečby LDL-C [1].

Doplnkové vyšetrovacie metódy, ako napr. CT-kalciové skóre, môžu u týchto jedincov ďalej spresniť riziko, ak sa použijú spôsobom, ktorý je v súlade s odporúčanými postupmi a je založený na dôkazoch, aby informovali o spoločnom rozhodovaní o začatí alebo intenzifikácii liečby statínmi [8,9].

Všetci pacienti by taktiež mali byť informovaní o štandardných zmenách životného štýlu, ako sú ukončenie fajčenia, redukcia nadhmotnosti a pravidelná fyzická aktivita a v prípade potreby im môže byť ponúknuté vyšetrenie u lipidológa alebo preventívneho kardiológa alebo zaradenie do klinické štúdie hodnotiace nové terapie znižujúce Lp(a) [1].

Ako ovplyvňuje Lp(a) dostupná hypolipidemická liečba?

V súčasnosti neexistujú žiadne schválené terapie na cielenú redukciu zvýšených hladín Lp(a). Aktuálna hypolipidemická liečba sa zameriava na kontrolu najmä LDL-C s cieľom znížiť riziko ASKVO, pričom jednotlivé liečivá majú rôzny vplyv na Lp(a), tab. 2, [21–28].

Hypolipidemiká primárne zamerané na LDL-C

Statíny sú liekom prvej voľby na zníženie hladín LDL-C s cieľom znížiť riziko ASKVO [29], ale hladiny Lp(a) mierne zvyšujú alebo ich účinok je neutrálny. Metaanalýza nezistila žiadny konzistentný vplyv [30]. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) [21] so simvastatínom preukázala zvýšenie až o 15 %, zatiaľ čo atorvastatín v Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) [22] znížil hladiny Lp(a) približne o  13 %. 20 Vo všeobecnosti môžu prínosy statínov (výrazné zníženie LDL-C plus akékoľvek predpokladané ďalšie „pleiotropné“ účinky) typicky prevážiť akýkoľvek malý nárast rizika, ktorý by mohol byť pripísaný miernemu zvýšeniu hladiny Lp(a).

Ezetimib mierne znižuje hladinu Lp(a) (približne o  7 %), keď sa používa samostatne [23], ale pri kombinovanej liečbe so statínmi je účinok minimálny [30,31].

Inhibítory proproteín konvertázy subtilizín/kexínu typu 9 (PCSK9i) –⁠ alirokumab, evolokumab –⁠ významne znižujú hladinu LDL-C a majú mierny vplyv aj na lipoproteín(a). Štúdie ODYSSEY OUTCOMES s alirokumabom [24,25,32] a FOURIER s evolokumabom [26] ukázali, že tieto lieky mali väčší KV-prínos u pacientov s vysokou východiskovou hladinou Lp(a). V štúdii FOURIER evolokumab znížil absolútne KV-riziko o 2,41 % u pacientov s Lp(a) > 120 nmol/l v porovnaní s 1,41 % u pacientov s nižšími hladinami [5,26,33].

Inklisiran, malá interferujúca RNA zameraná na PCSK9, znižovala hladiny Lp(a) približne o 22 % v štúdiách programu ORION [27]. Štúdie zamerané na klinické endpointy (ORION 4, VICTORION PREVENT 1 a 2) ešte stále prebiehajú, ich ukončenie sa predpokladá v nasledujúcich rokoch.

Kyselina bempedoová, napriek pozitívnemu vplyvu na pokles KV-príhod, vo všeobecnosti nepreukázala žiadny podstatný vplyv na hladiny Lp(a) [28].

Ostatné hypolipidemiká a liečebné postupy

Sekvestranty žlčových kyselín a fibráty vo všeobecnosti neznižujú hladinu Lp(a) a môžu jeho hladinu mierne zvýšiť [33].

Niacín znižuje Lp(a) o 20–25 %, ale jeho používanie v bežnej klinickej praxi sa neodporúča, pretože jeho KV-benefity sú obmedzené a má časté nežiaduce účinky. Okrem toho, 2 klinické štúdie s niacínom podávaným pacientom s etablovaným kardiovaskulárnym ochorením (KVO) a dobre kontrolovanými hladinami LDL-C nepreukázali postupné zníženie KV-rizika po pridaní niacínu k liečbe statínmi [34–36].

Prečo niacín neznížil riziko po pridaní k liečbe statínmi, nie je celkom jasné, ale môžeme predpokladať, že môže mať extralipidové alebo nepriaznivé účinky, ktoré vyvažujú jeho výhody znižujúce Lp(a), alebo nemusí znížiť Lp(a) natoľko, aby sa preukázali KV-výhody, ak pacient už užíva statíny a má dobre kontrolovaný LDL-C [1].

Z ďalších hypolipidemík možno spomenúť aj inhibítory cholesteryl ester transfer proteínu (CETPi), ktoré boli v klinických štúdiách primárne testované pre ich efekt na vzostup hladiny HDL-cholesterolu (HDL-C), avšak bol zaznamenaný aj ich efekt na pokles hodnoty Lp(a) [37]. Štúdie s torcetrapibom, dalcetrapibom, evacetrapibom a anacetrapibom síce preukázali signifikantný vzostup hladiny HDL-C a mierny pokles Lp(a), avšak vplyv na KV-príhody a mortalitu bol v prípade torcetrapibu dokonca negatívny, štúdie s dalcetrapibom a evacetrapibom vyšli neutrálne, štúdia s anacetrapibom vyšla iba mierne pozitívne [37–39]. Obicetrapib, ako predstaviteľ novšej generácie CETPi, v spojenej analýze štúdií ROSE 1 a ROSE 2 preukázal okrem vzostupu hladiny HDL-C a poklesu hladiny LDL-C aj pokles Lp(a) oproti placebu až o 57,1 %, pričom viac ako polovica pacientov v štúdii dosiahla pokles Lp(a) o > 60 % [40].

Pre jedincov s veľmi vysokou hodnotou lipoproteínu(a) a s progresívnym ASKVO je k dispozícii na vybraných pracoviskách (avšak iba v Českej republike, na Slovensku k dispozícii nie je) aj lipoproteínová aferéza, pričom znižuje lipoproteín(a) o viac ako 60 % [5,41]. Jej použitie je však náročné najmä z finančného hľadiska.

Aké sú nové možnosti ovplyvnenia Lp(a)?

Nové lieky (tab. 3) znižujúce hladinu Lp(a) sa delia na dve skupiny: tie, ktoré oplyvňujú syntézu apo(a) v hepatocytoch, a lieky ovplyvňujúce konjugáciu apo(a) a apoB100 [1]. Do prvej skupiny zaraďujeme „veľké“ molekuly: jednovláknové RNA antisense oligonukleotidy (ASO) pôsobiace v bunkovom jadre a malé interferujúce dvoj -⁠ a viacvláknové RNA (siRNA) pôsobiace priamo v cytoplazme. Oba typy liekov sa podávajú parenterálne, subkutánnou injekciou. Konjugácia RNA molekuly lieku s N-acetylgalaktozamínom (GalNAc) zvyšuje špecificitu lieku väzbou na asialoglykoproteínový receptor na povrchu hepatocytov [42]. V druhej skupine sa nachádza „malá“ molekula muvalaplín, ktorá sa aplikuje perorálne.

Pelacarsen, antisense oligonukleotid, degraduje mediátorovú RNA pre apo(a). V štúdii fázy 2 pelacarsen znížil hladiny Lp(a) v závislosti od dávky o 35–80 % s maximálnymi účinkami v 16. týždni. Týždenné dávkovanie znížilo hladinu lipoproteínu(a) na < 50 mg/dl u 98 % účastníkov, ale hladiny sa po 16 týždňoch od vysadenia opäť zvýšili [43]. V súčasnosti prebieha štúdia fázy 3 Lp(a)HORIZON, ktorá hodnotí účinok pelacarsenu v dávke 80 mg podávaného injekčne subkutánne raz za 4 týždne (1 mesiac) na výskyt závažných KV-príhod, pričom výsledky sa očakávajú v roku 2026 [44].

Olpasiran, siRNA konjugovaná s GalNAc, takisto degraduje mediátorovú RNA pre apo(a). Štúdia fázy 2 s názvom OCEAN(a)-DOSE [45] preukázala zníženie lipoproteínu(a) oproti placebu až o 100 %, ktoré pretrvávalo 12–24 týždňov, pričom 98–100 % pacientov dosiahlo hladiny < 125 nmol/l pri vyšších dávkach olpasiranu. V štúdii fázy 3 OCEAN(a)-Outcomes sa sleduje vplyv olpasiranu podávaného injekčne subkutánne raz za 12 týždňov (3 mesiace) na výskyt závažných KV-príhod, pričom výsledky sa očakávajú taktiež v roku 2026 [46].

Zerlasiran a lepodisiran sú tiež liečivá na báze siRNA, ktoré znižujú produkciu apo(a) v hepatocytoch, a tým znižujú hladiny Lp(a) až o 80–94 %. Oproti olpasiranu sú charakterizované dlhším polčasom účinku, pričom zerlasiran bol podávaný raz za 16–24 týždňov a lepodisiran raz za 180 dní (6 mesiacov) [47–49].

Muvalaplín je perorálny liek s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorý blokuje väzbu apolipoproteínu(a) na apolipoproteín B100, čím zabráni vzniku častice Lp(a). V štúdii fázy 2 pod názvom KRAKEN boli skúmané dávky muvalaplínu 10–240 mg podávaných 2-krát denne per os po dobu 12 týždňov, čo viedlo k zníženiu hladiny Lp(a) až o 85,8 % u pacientov s vysokým KV-rizikom, pričom bezpečnostný profil muvalaplínu bol porovnateľný s placebom [50]. Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia MOVE-Lp(a) hodnotí účinnosť muvalaplínu pri znižovaní závažných KV-príhod [51].

Záver