Redukcia rizika aterosklerózy a kardiovaskulárneho rizika u pacientov liečených GLP1-RA

Souhrn

Agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA) rozšírili svoje terapeutické indikácie aj na farmakologickú liečbu obezity, pričom sa zdá, že v blízkej budúcnosti sa stanú liekom voľby aj v prevencii a liečbe aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO). Uvedené skutočnosti vychádzajú z opakovane dokumentovaného aditívneho kardiovaskulárneho (KV) benefitu (nad rámec ovplyvnenia metabolizmu sacharidov a redukcie hmotnosti) týchto liekov. Semaglutid, moderný, dlhodobo pôsobiaci GLP1-RA v tomto ohľade preukázal veľmi pozitívne a sľubné výsledky vo viacerých marketingových a postmarketingových štúdiách. Článok sumarizuje najnovšie poznatky o benefite GLP1-RA v redukcii rizika ASKVO a redukcii celkového KV-rizika, ktoré boli dokumentované v najnovších klinických štúdiách s GLP1-RA so zameraním sa na dlhodobo pôsobiaci GLP1-RA semaglutid.

Úvod

Agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA), lieky pôvodne vyvinuté ako moderné antidiabetiká, nedávno rozšírili svoje terapeutické indikácie aj na farmakologickú liečbu obezity, pričom sa zdá, že v blízkej budúcnosti sa stanú liekom voľby aj v prevencii/liečbe vybraných kardiovaskulárnych ochorení (KVO) [1]. Jedná sa hlavne o aterosklerotické srdcovocievne (kardiovaskulárne) ochorenia (ASKVO) a s nadhmotnosťou a obezitou asociované srdcové zlyhávanie so zachovanou ejekčnou frakciou (Heart Failure with preserved Ejection Fraction -⁠ HFpEF) ľavej komory. Uvedené vychádza z opakovane dokumentovaného aditívneho KV-benefitu (nad rámec ovplyvnenia metabolizmu sacharidov a redukcie hmotnosti) týchto liekov. Semaglutid, moderný, dlhodobo pôsobiaci GLP1-RA v tomto ohľade preukázal veľmi pozitívne a sľubné výsledky vo viacerých marketingových a postmarketingových štúdiách [2]. V tomto článku sumarizujeme najnovšie poznatky o benefite GLP-1RA v redukcii rizika aterosklerózy a redukcii celkového KV-rizika, ktoré boli dokumentované v najnovších klinických štúdiách s GLP1-RA so zameraním sa na dlhodobo pôsobiaci GLP1-RA semaglutid.

Mechanizmus účinku GLP1-RA a mechanizmus kardioprotektívneho efektu GLP1-RA

Ako je už pomerne dobre známe, GLP1-RA zvyšujú glukózo-dependentnú sekréciu inzulínu a zároveň znižujú vylučovanie glukagónu v endokrinných bunkách pankreasu. Centrálna stimulácia GLP1-receptorov zvyšuje pocit sýtosti a znižuje príjem potravy. GLP1-RA zlepšujú inzulínovú senzitivitu mechanizmami závislými a nezávislými na redukcii hmotnosti, napríklad ovplyvnením energetického výdaja (modifikáciou metabolizmu tukového tkaniva). Z vedľajších účinkov liečby GLP1-RA je potrebné spomenúť gastrointestinálne nežiaduce účinky, najmä vo forme nauzey, vomitu a hnačiek, ktoré sú zvyčajne prechodné, aj keď asi v 10–15 % prípadov môže výskyt týchto nežiaducich účinkov liečby viesť k včasnému vysadeniu liečby.

Mechanizmus kardioprotektívneho efektu GLP1-RA nie je zatiaľ celkom objasnený, ale zdá sa, že GLP1-RA ovplyvňujú proces progresie aterosklerózy pleiotropne. Štúdie na humánnych subjektoch ukázali, že GLP1-RA okrem ovplyvnenia glykémie pozitívne ovplyvňujú aj ďalšie rizikové faktory aterosklerózy, najmä artériovú hypertenziu a obezitu. Štúdie na animálnych modeloch preukázali pozitívne efekty na viacerých úrovniach rozvoja aterogenézy od priaznivého ovplyvnenia funkcie endotelu, zníženia zápalového procesu v cievnej stene až po zníženú aktiváciu trombocytov. V poslednej dobe sa diskutuje aj možný priaznivý efekt GLP1-RA na priebeh HFpEF, ktorého mechanizmus nie je tiež jednoznačne objasnený [2].

Kardioprotektívny efekt dlhodobo pôsobiacich GLP1-RA z pohľadu dôkazu z prvotných marketingových štúdií

Štúdia SUSTAIN 6  (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) [3] bola jednou z prvých štúdii testujúcich KV-bezpečnosť dlhodobo pôsobiaceho GLP1-RA (semaglutidu). Štúdia SUSTAIN 6 zahŕňajúca takmer 3 300 vysokorizikových pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) liečených semaglutidom po dobu 2,1 roka poukázala na KV-protektivitu liečby semaglutidom. Liečba dlhodobo pôsobiacim semaglutidom, ktorý bol podávaný 1-krát týždenne, sa spájala so štatisticky významným poklesom primárneho KV-kompozitu o 26 % a z jednotlivých komponentov s redukciou nefatálnej cievnej mozgovej príhody (CMP) o 39 %. V štúdii bola zaznamenaná aj redukcia potreby koronárnej alebo periférnej revaskularizácie o 35 %.

Kardioprotektívny efekt GLP1-RA v kontexte poznatkov z recentných štúdií

Štúdia SCORE (Semaglutide effects on Cardiovascular Outcomes in people with Owerweight or Obesity in the Real World) [4] podáva novší postmarketingový dôkaz o priaznivom antiaterosklerotickom a kardioprotektívnom efekte GLP1-RA v zastúpení semaglutidom. Štúdia SCORE predstavuje rozsiahlu retrospektívnu postmarketingovú analýzu súboru 9 321 pacientov bez DM2T s nadhmotnosťou alebo obezitou (s BMI ≥ 27 kg/m2 ) liečených dávkou 2,4 mg semaglutidu týždenne oproti porovnávaciemu súboru 18 642 jedincov bez liečby semaglutidom (s ostatnými klinickými charakteristikami zhodnými s liečeným súborom). V štúdii bol sledovaný výskyt 5-kombinovaného (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie (HF), potreba revaskularizácie myokardu, kardiovaskulárna mortalita) a 3-kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, kardiovaskulárna mortalita) v priemernom období klinického sledovania viac ako 6 mesiacov (priemerne 7,1 mesiaca pre pacientov liečených semaglutidom a  6,4 mesiaca pre pacientov bez liečby semaglutidom). Štúdia preukázala 35 % redukciu relatívneho rizika 5-kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa a  42 % redukciu relatívneho rizika 3-kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa liečbou semaglutidom. Pri použití modifikovaných cieľových ukazovateľov zámenou kardiovaskulárnej mortality za celkovú mortalitu bol efekt liečby semaglutidom ešte výraznejší: pri liečbe semaglutidom došlo k redukcii relatívneho rizika modifikovaného 5-kombinovaného cieľového ukazovateľa o 45 % a k redukcii relatívneho rizika modifikovaného 3-kombinovaného cieľového ukazovateľa o 57 %. Pri použití multivariabilnej regresenej analýzy bol demonštrovaný signifikantný efekt liečby semaglutidom vo všetkých sledovaných parametroch: infarkt myokardu (Hazard Ratio –⁠ HR: 0,69; 95% interval spoľahlivosti –⁠ 95% CI: 0,41–1,18), cievna mozgová príhoda (HR: 0,65; 95% CI: 0,37–1,16), hospitalizácie pre HF (HR: 0,46; 95% CI: 0,29–0,73), potreba revaskularizácie myokardu (HR: 0,93; 95% CI: 0,63–1,36), celková mortalita (HR: 0,14; 95% CI: 0,06–0,30) a kardiovaskulárna mortalita (HR: 0,27; 95% CI: 0,11–0,63). Napriek niektorým limitáciám, najmä štandardným limitáciám retrospektívnych štúdií, táto analýza pomerne jednoznačne preukázala, že u jedincov bez DM2T trpiacich nadhmotnosťou alebo obezitou liečba GLP1RA semaglutidom viedla k významnej redukcii relatívneho rizika vzniku aterosklerotických príhod, hospitalizácie pre HF, celkovej a kardiovaskulárnej mortality.

Ďalší dôkaz o priaznivom efekte liečby semaglutidom v dávke 2,4 mg týždenne pridanej k štandardne odporúčanej liečbe v zmysle redukcie rizika ASKVO priniesla štúdia SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) [5]. Táto multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia zahrňujúca celkovo 17 604 pacientov bez DM2T trpiacich nadhmotnosťou alebo obezitou vo veku 45 a viac rokov s preexistujúcim kardiovaskulárnym ochorením (z nich 8 803 pacientov randomizovaných k podaniu semaglutidu a 8 801 k podaniu placeba) sledovala 34 ± 13,7 mesiacov výskyt primárneho kombinovaného cieľového kardiovaskulárneho ukazovateľa pozostávajúceho z kardiovaskulárnej mortality (úmrtie z kardiovaskulárnych príčin), nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Počas klinického sledovania bol výskyt primárneho cieľového ukazovateľa pozorovaný u 6,5 % pacientov liečených semaglutidom a u 8,0 % pacientov liečených placebom, čo predstavovalo signifikantú redukciu výskytu primárneho cieľového ukazovateľa v skupine pacientov liečených semaglutidom (HR: 0,80; 95% CI: 0,72–0,90; p < 0,001). Efekt liečby semaglutidom na redukciu primárneho cieľového ukazovateľa bol konzistentný bez ohľadu na bazálnu hmotnosť, bazálne parametre adipozity a na redukciu hmotnosti dosiahnutú počas trvania štúdie [6], čo poukazuje na skutočnosť, že kardioprotektívny efekt liečby GLP1-RA je nezávislý od antiobezitologického efektu liečby a podporuje využitie GLP1-RA ako budúceho lieku priamo modifikujúceho (zlepšujúceho) kardiovaskulárnu prognózu pacientov.

Štúdia STEER (Semaglutide and Tirzepatide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity in thE Real World) [7] ponúka porovnanie efektu modernej antidiabetickej a antiobezitologickej liečby GLP1-RA semaglutidom a GLP1-RA/GIP tirzepatidom vo vzťahu k redukcii mortality z KV-príčin a rizika ASKVO v podmienkach reálnej klinickej praxe v Spojených štátoch amerických. V tejto štúdii autori retrospektívne analyzovali údaje národnej vedeckej databázy (US Komodo Research Database), z ktorej identifikovali 14 483 pacientov liečených semaglutidom a  10 642 pacientov liečených tirzepatidom nad rámec optimalizovanej medikamentóznej liečby. Všetci analyzovaní pacienti mali nadhmotnosť alebo obezitu a nemali DM2T. Pri zahájení sledovania 58,8 % pacientov liečených semaglutidom a 55,7 % pacientov liečených tirzepatidom užívalo statín. Sledovaný bol výskyt revidovaného 3-bodového cieľového ukazovateľa pozostávajúceho z infarktu myokardu, CMP a celkovej mortality a výskyt revidovaného 5-bodového cieľového ukazovateľa pozostávajúceho z infarktu myokardu, CMP, hospitalizácii pre HF, potreby revaskularizácie myokardu a celkovej mortality. Štúdia preukázala signifikantne vyššiu mieru redukcie relatívneho rizika vzniku revidovaného 3-bodového (až o 29 %; HR 0,71; 95% CI 0,50–0,99; p = 0,046), ako aj signifikantne vyššiu mieru redukcie relatívneho rizika vzniku revidovaného 5-bodového cieľového ukazovateľa (HR 0,78; 95% CI 0,62–0,99; p = 0,040) pri liečbe semaglutidom.

Sumárne teda možno konštatovať, že semaglutid preukázal signifikantnú mieru redukcie ASKVO tak v podmienkach randomizovanej klinickej štúdie (s relatívne selektovanou populáciou), ako aj v podmienkach reálnej klinickej praxe. Súčasne sa tiež zdá, že efekt liečby semaglutidom je v reálnej klinickej praxi signifikantne lepší aj pri porovnaní s liečbou tirzepatidom. Je tiež potrebné pripomenúť, že sa jedná o prídavný efekt k efektu štandardnej optimalizovanej medikamentóznej liečby, zahrňujúcej aj liečbu statínom. Aj keď na definitívne potvrdenie superiority semaglutidu oproti tirzepatidu budú potrebné dáta z randomizovanej klinickej štúdie priamo porovnávajúcej tieto dva preparáty. Údaje z reálnej klinickej praxe vychádzajúce zo štúdie STEER nateraz naznačujú superioritu semaglutidu oproti tirzepatidu v redukcii relatívneho rizika ASKVO u jedincov s nadhmotnosťou alebo obezitou netrpiacich DM2T. Uvedené dáta tiež jednoznačne otvárajú diskusiu o možnom použití semaglutidu ako lieku voľby v primárnej a sekundárnej prevencii ASKVO.

Záver

Semaglutid je prvým GLP1-RA s preukázateľným antiaterosklerotickým protektívnym efektom vo vzťahu k redukcii relatívneho rizika vzniku infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody a celkovej mortality u jedincov s nadhmotnosťou a obezitou netrpiacich DM2T, s dôkazom vychádzajúcim tak z randomizovanej štúdie, ako aj z reálnej klinickej praxe. Zdá sa tiež, že signifikantný efekt liečby semaglutidom vo vzťahu k redukcii relatívneho rizika vzniku ASKVO v reálnej klinickej praxi pretrváva aj pri jeho porovnaní s liečbou tirzepatidom. Uvedené dáta nateraz podporujú použitie semaglutidu ako prvej voľby liečby obezity u jedincov v riziku vzniku s už manifestným ASKVO. Na základe dostupných prezentovaných dát citovaných v tomto článku je pravdepodobné, že sa začne diskusia o použití semaglutidu ako lieku voľby v primárnej a sekundárnej prevencii ASKVO.

Publikáciu tohto článku podporila spoločnosť Novo Nordisk Slovakia s. r. o., SV26OB00001