Lipoprotein(a) a ischemická cévní mozková příhoda

Souhrn

Zvýšená koncentrace lipoproteinu(a) –⁠ Lp(a) je převážně geneticky (z více než 90 %) podmíněným rizikovým faktorem (RF) aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO). Epidemiologické, klinické a genetické studie podporují nezávislou a pravděpodobně kauzální souvislost s ischemickou cévní mozkovou příhodou (CMP), zejména s příhodami podmíněnými aterosklerózou velkých tepen. Důkazy pro souvislost s kardioembolickou CMP a onemocněním malých tepen jsou však podstatně slabší. Stanovení Lp(a) může zpřesnit odhad reziduálního kardiovaskulárního rizika, především u pacientů s předčasnou nebo recidivující ischemickou CMP, ischemickou CMP etiologie aterosklerózy velkých tepen nebo pozitivní rodinnou anamnézou předčasného ASKVO. Současná léčba se opírá o intenzivní snížení hladiny LDL-cholesterolu a kontrolu ostatních RF ASKVO. Antisense oligonukleotidy, siRNA a perorální inhibitory tvorby Lp(a) sice výrazně snižují jeho koncentraci, dosud však nebylo prokázáno, že snižují riziko recidivy CMP. Cílem tohoto přehledu je shrnout současné poznatky o vztahu Lp(a) k ischemické CMP, jeho biologických mechanizmech, klinickém významu a možnostech léčby.

Klíčová slova:

cévní mozková příhoda – lipoprotein(a) – prevence – ateroskleróza velkých tepen – reziduální kardiovaskulární riziko

Úvod

Cévní mozková příhoda (CMP) patří celosvětově k hlavním příčinám úmrtí a dlouhodobého funkčního postižení. Isch­emické CMP (iCMP) představovaly v roce 2021 přibližně 65 % všech nově vzniklých CMP [1]. Etiopatogenetická klasifikace TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment) rozlišuje CMP podmíněné aterosklerózou velkých tepen (large-artery atherosclerosis –⁠ LAA, CMP typu LAA), a dále CMP podmíněné kardioembolizací, okluzí malých tepen nebo jinou určenou etiologií, či neurčenou etiologií [2]. Jednotlivé podtypy se liší patofyziologií, prognózou i významem dílčích rizikových faktorů (RF).

Lipoprotein(a)/Lp(a) je převážně geneticky (z více než 90 %) podmíněným rizikovým faktorem aterosklerotických kardiovaskulárních (KV) onemocnění (ASKVO). Prospektivní kohorty, genomové asociační studie a mendeliánské randomizační analýzy opakovaně prokázaly souvislost vyšší koncentrace Lp(a) nejen s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), ale i iCMP, a to zejména typu LAA [3–6]. Vývoj léčiv snižujících hladinu Lp(a) o více než 80–90 % otevřel možnost jeho efektivního ovlivnění; klinický přínos pro prevenci CMP však dosud prokázán nebyl [7,8].

Lipoprotein(a)

Molekulární struktura

Lp(a) je lipoproteinová částice tvořená jádrem podobným LDL, které obsahuje apolipoprotein B100, a apolipoproteinem(a)/apo(a) spojeným disulfidickou vazbou. Apo(a), kódovaný genem LPA, obsahuje několik kringle domén; počet opakování kringle IV. typu 2 (KIV-2) určuje velikost izoformy apo(a) a významně přispívá k interindividuální variabilitě koncentrace Lp(a) [9,10].

Apo(a) je strukturálně podobný plazminogenu, jeho proteázová doména je však enzymaticky neaktivní. Tato skutečnost propojuje vlastnosti částice nesoucí cholesterol s možnými účinky na zánět a fibrinolýzu [10,11].

Genetická regulace a celoživotní expozice

Koncentrace Lp(a) je z více než 90 % geneticky určena variabilitou v lokusu LPA. Menší izoformy apo(a) bývají spojeny s vyšší koncentrací Lp(a), zatímco větší zpravidla s koncentrací nižší [9,10]. Hodnota je u většiny osob v průběhu života relativně stabilní a jen málo ovlivnitelná dietou či fyzickou aktivitou; pro běžnou stratifikaci rizika proto obvykle postačuje jedno vyšetření za život [3,10].

Distribuce Lp(a) se liší mezi populačními skupinami. Vyšší mediánové hodnoty jsou popisovány zejména u osob afrického původu, klinický význam konkrétní hodnoty je však nutné posuzovat v kontextu celkového KV-rizika [3,10].

Proaterogenní mechanizmy

Stejně jako částice LDL se může Lp(a) zadržovat v arteriální stěně a přispívat k tvorbě aterosklerotických cévních lézí. Lp(a) je navíc významným nosičem oxidovaných fosfolipidů, které zvyšují jeho aterogenní potenciál. Subendoteliální retence částic podporuje endoteliální dysfunkci, expresi adhezivních molekul, aktivaci monocytů, tvorbu pěnových buněk a remodelaci cévní stěny [3,10,11].

Prozánětlivé účinky

Oxidované fosfolipidy vázané na Lp(a) aktivují vrozenou imunitu a prozánětlivé signální dráhy. Výsledkem může být chronický zánět v aterosklerotickém plátu, jeho progrese a potenciálně i vyšší náchylnost k destabilizaci. Přímé klinické důkazy, že Lp(a) určuje nestabilitu cévních plátů nezávisle na jejich rozsahu, jsou však zatím omezené [3,11,21].

Protrombotické a antifibrinolytické mechanizmy

Vzhledem ke strukturální podobnosti apo(a) s plazminogenem může Lp(a) v experimentálních podmínkách soutěžit o vazbu na fibrin a buněčné povrchy, omezovat tvorbu plazminu a zpomalovat fibrinolýzu. Popsána byla také souvislost s expresí tkáňového faktoru, aktivací destiček a tvorbou hutnější fibrinové sítě [9–11].

Evidence podporující protrombotické působení Lp(a) je méně konzistentní než důkazy pro aterogenezi. Antifibrinolytický mechanizmus je proto vhodné chápat jako možný zesilující faktor, nikoli jako jednoznačně prokázanou příčinu iCMP spojené s vyššími hladinami Lp(a) [3,9,10].

Relevance pro ischemickou CMP

Kombinace kumulace cholesterolu, působení oxidovaných fosfolipidů a endoteliální dysfunkce vytváří biologicky věrohodnou vazbu mezi Lp(a) a iCMP. Největší význam lze očekávat u aterosklerózy velkých extrakraniálních nebo intrakraniálních tepen. Naproti tomu pro kardioembolickou CMP a onemocnění malých tepen jsou důkazy slabší a méně konzistentní [6,13,14,17–21].

Důkazy spojující Lp(a) s iCMP

Prospektivní populační kohorty

Studie ARIC ukázala, že osoby s Lp(a) ≥ 300 µg/ml měly po zohlednění věku, pohlaví a rasy o 79 % vyšší relativní riziko (RR) iCMP než osoby s hodnotou < 100 µg/ml; v plně ad­justovaných analýzách se síla asociace lišila podle pohlaví a rasy [12]. Následná analýza ARIC zjistila, že asociace přetrvávala u osob bez fibrilace síní, nikoli však u osob s fibrilací síní [13].

V kohortě REGARDS byla asociace v celé studované populaci pouze hraniční a statisticky nevýznamná; výraznější a statisticky významná byla pouze u účastníků negroidní rasy [14]. Dánské populační studie prokázaly vztah mezi dávkou a účinkem: oproti Lp(a) < 10 mg/dl bylo Lp(a) > 93 mg/dl spojeno s HR 1,60 pro iCMP, přičemž každé zvýšení o 50 mg/dl přibližně s 20% zvýšením RR [5]. Genetická část téže práce podpořila kauzální souvislost; obecný kauzální význam Lp(a) pro ASKVO podporují však i další genetické studie [4,15].

V UK Biobank bylo Lp(a) > 125 nmol/l spojeno s ischemickou, nikoli hemoragickou CMP (HR 1,12). Asociace byla statisticky významná u mužů, nikoli u žen; tento rozdíl vyžaduje další potvrzení a neměl by být vykládán jako důvod netestovat ženy [16]. Celkově je asociace s iCMP konzistentní, avšak slabší než asociace s ICHS.

Kohorty pacientů s CMP a význam etiologického podtypu

Nejkonzistentnějším poznatkem klinických kohort je vazba na etiologický podtyp. Ve studii BIOSIGNAL byla vyšší koncentrace Lp(a) spojena s iCMP typu LAA (adjustované OR 1,48); asociace byla výraznější zejména u pacientů mladších 60 let (adjustované OR 3,64). V celé kohortě nebylo Lp(a) ≥ 100 nmol/l významně asociováno s recidivou iCMP. Zvýšené riziko se projevilo v podskupinách pacientů mladších 60 let, s CMP typu LAA nebo bez známé fibrilace síní [17]. Existují však i další kohorty podporují preferenční vazbu vyšší hladiny Lp(a) s CMP typu LAA a intrakraniální aterosklerózou [18–21].

Metaanalýzy a mendeliánské randomizace

Metaanalýza Kumara et al potvrdila zvýšené riziko iCMP, a to nejsilněji pro asociaci s CMP typu LAA [22]. Metaanalýza sekundární prevence zahrnující 17 903 pacientů po iCMP nebo tranzitorní ischemické atace (TIA) spojila zvýšenou hodnotu Lp(a) s recidivou CMP (OR 1,69) a horším funkčním výsledkem (OR 2,09); heterogenita definic zvýšené hodnoty Lp(a) a převážně observační charakter dat však omezují kauzální interpretaci [23].

Mendeliánské randomizační analýzy Pana et al a Huanga et al podporují kauzální souvislost geneticky vyšší hladiny Lp(a) s iCMP etiologie LAA [6,24]. Novější analýza Daghlase et al zjistila při geneticky predikovaném zvýšení hladiny Lp(a) o 100 nmol/l OR 1,04 pro všechny iCMP a OR 1,23 pro LAA. Pro onemocnění malých tepen asociaci neprokázala [44]. Konvergence populačních, klinických a genetických dat tak činí náhodnou nebo čistě konfúzní asociaci méně pravděpodobnou, neřeší však velikost léčebného efektu dosažitelného pozdějším farmakologickým snížením hladiny Lp(a).

Klinické implikace a léčebné perspektivy

Koho po iCMP testovat

Současná lipidologická doporučení podporují alespoň jedno stanovení hodnoty Lp(a) v dospělosti [3,10,27,37]. U pacienta po iCMP je proto praktické nejprve ověřit, zda již validní výsledek existuje. Zvláštní klinickou hodnotu má stanovení při předčasné CMP, etiologii LAA, recidivujících příhodách navzdory adekvátní sekundární prevenci, rodinné anamnéze předčasného výskytu ASKVO či podezření na dědičnou dyslipidemii [17–19].

Lp(a) není ani diagnostickým markerem akutní CMP, ani nástrojem k určení akutní reperfuzní či antitrombotické léčby. Jeho význam spočívá v odhadu celoživotního, resp. reziduálního KV-rizika, v možné indikaci kaskádového vyšetření příbuzných a v budoucí identifikaci kandidátů pro specifickou léčbu.

Doporučené postupy a český kontext

Doporučení ESC/EAS z roku 2019 považovalo velmi vysoké hodnoty Lp(a) za významný RF ASKVO a podporovalo cílené testování [25]. Americké doporučení z roku 2018, publikované v roce 2019, hodnotilo hodnotu Lp(a) ≥ 50 mg/dl nebo ≥ 125 nmol/l jako faktor zvyšující KV-riziko, nikoli jako indikátor univerzálního screeningu [26]. Konsenzus EAS 2022, kanadská doporučení 2021 a aktualizace NLA 2024 následně podpořily alespoň jedno stanovení Lp(a) u všech dospělých [3,10,27]. V roce 2026 se k nim přidalo také doporučení ACC/AHA [37].

V České republice změnila vyhláška č. 403/2025 Sb. od 1. ledna 2026 obsah všeobecných preventivních prohlídek: laboratorní vyšetření Lp(a) se provádí při vstupní všeobecné preventivní prohlídce, pokud již není dřívější výsledek dostupný ve zdravotnické dokumentaci; u žen se vyšetření opakuje po menopauze [38]. Tato právní úprava se týká preventivních prohlídek a není totožná se specifickým doporučením pro všechny hospitalizované pacienty po CMP.

Za klinicky zvýšenou se často považuje hodnota Lp(a) ≥ 50 mg/dl nebo ≥ 125 nmol/l, riziko však roste kontinuálně [3,10,37]. Hmotnostní a molární jednotky nejsou univerzálně převoditelné pevným koeficientem, protože převod ovlivňuje velikost izoformy apo(a); hodnoty je proto vhodné interpretovat v jednotkách uvedených laboratoří a nepřepočítávat je přibližným násobkem.

Stratifikace rizika a sekundární prevence

Zvýšená hodnota Lp(a) doplňuje informace o komplexním aterosklerotickém KV-riziku, a to zejména u mladších pacientů po iCMP [17–20,23]. Neexistuje však ani validovaný kalkulátor, ani důkaz pro změnu antitrombotické léčby podle koncentrace Lp(a).

Praktickým důsledkem dokumentace vyšší hladiny Lp(a) je důslednější dosažení doporučených cílů LDL-C a kontrola dalších modifikovatelných RF ASKVO: krevního tlaku, zanechání kouření, kompenzace diabetes mellitus, tělesné hmotnosti či adherence k předepsané medikaci [25,29,37]. Intenzifikace hypolipidemické léčby snižuje celkové KV-riziko, nelze však tvrdit, že současnými léky specificky neutralizuje riziko recidivy iCMP spojené se zvýšeným Lp(a).

Současná léčba zvýšené hladiny Lp(a)

V současnosti není schválena léčba indikovaná specificky ke snížení hladiny Lp(a) s prokázaným snížením rizika iCMP. Léčba se proto soustředí na ovlivnění celkového KV-rizika a dosažení cílové hodnoty LDL-C [3,10,37].

Režimová opatření mají jen malý přímý vliv na koncentraci Lp(a), zásadně však ovlivňují ostatní RF ASKVO a zůstávají nedílnou součástí prevence. Statiny mohou hladinu Lp(a) mírně zvýšit nebo ji významně nezměnit, ale po iCMP významně snižují výskyt dalších KV-příhod [10,25,29]. Ezetimib a kyselina bempedoová ovlivňují hodnotu Lp(a) minimálně, využívají se však k dosažení cíle LDL-C [10,37]. Niacin snižuje Lp(a) přibližně o 20 %, pro absenci prokázaného KV-přínosu při přidání ke statinu a častější nežádoucí účinky se však k tomuto účelu nedoporučuje [10,30,31].

Monoklonální protilátky proti PCSK9 obvykle snižují hodnotu Lp(a) přibližně o 20–30 % a současně výrazně snižují hladinu LDL-C. Post hoc analýzy naznačují, že pacienti s vyšší výchozí hodnotou Lp(a) mohou vzhledem k vyššímu základnímu riziku dosahovat většího absolutního přínosu. Tyto analýzy však neprokazují, že přínos je zprostředkován právě poklesem hladiny Lp(a). Přípravky jsou indikovány primárně k úpravě hodnoty LDL-C a nelze je považovat za specifickou terapii Lp(a) [32,33,37,45,46].

Lipoproteinová aferéza je schopna při jednom sezení sní­žit hodnotu Lp(a) přibližně o 60–70 %, její účinek je však pouze přechodný. Vzhledem k její invazivitě, finančním nákladům a omezené dostupnosti je vyhrazena pro vysoce selektované pacienty s progresivním aterosklerotickým onemocněním [3,10].

Nové terapie zaměřené na Lp(a)

V klinických studiích je hodnocena řada terapií zaměřených na Lp(a). Rozhodující otázkou zůstává, zda výrazné snížení jeho koncentrace povede k redukci budoucích klinických příhod [28,39–43], tab. 4.

Závěr

Lp(a) je převážně geneticky podmíněným a kauzálním RF ASKVO; u iCMP je nejpřesvědčivější asociace popsána pro etiologii LAA. V klinické praxi je vhodné zajistit, aby měl každý dospělý alespoň jeden spolehlivý výsledek vyšetření hladiny Lp(a), přičemž dokumentace zvýšené hladiny má vést především k intenzivní kontrole všech modifikovatelných RF a k dosažení doporučeného cíle LDL-C. Specifické terapie snižující hodnotu Lp(a) dosahují výrazných biochemických účinků, v současnosti však není prokázáno, že snižují riziko iCMP.

 

Podpořeno MZ ČR RVO 64165