Kyselina bempedoová – účinné a bezpečné hypolipidemikum ve světle nejnovějších poznatků

Souhrn

Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění zůstávají hlavní příčinou morbidity a mortality v rozvinutých zemích po celém světě. Zásadním ovlivnitelným rizikovým faktorem je hypercholesterolemie/dyslipidemie. Přestože došlo v posledních letech na poli hypolipidemické léčby k významnému rozvoji, až dvě třetiny pacientů nedosahují doporučených cílových hodnot sérových lipidů. Statiny mají nadále mezi hypolipidemiky neochvějnou pozici, ale pro pacienty se statinovou intolerancí nebo jejich kontraindikací, kteří současně nesplňují podmínky terapie PCSK9-inhibitory nebo inklisiranem, nebyla až do nedávna k dispozici dostatečně efektivní alternativa. Zásadní přelom přinesla kyselina bempedoová, která snižuje endogenní tvorbu cholesterolu s jaterně specifickým účinkem, čímž je minimalizováno riziko nežádoucích svalových účinků. Kyselina bempedoová účinně snižuje hladinu LDL-cholesterolu, a tím i incidenci kardiovaskulárních příhod. V závěru článku jsou shrnuty kompletní aktuální úhradové podmínky terapie kyselinou bempedoovou.

Klíčová slova:

dyslipidemie – hypercholesterolemie – statinová intolerance – kyselina bempedoová – inhibitor ATP-citrát-lyázy

Úvod

Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) patří stále mezi nejčastější příčiny morbidity a mortality v rozvinu­tých zemích. Paradigma současné lipidologie týkající se hladiny LDL-cholesterolu (LDL-C) zní „čím níže a déle, tím lépe“ [1]. Vzhledem ke kumulativnímu riziku zvýšené hladiny LDL-C je stěžejní nejen časné zahájení léčby, ale také včasná diagnostika dyslipidemie/hyperlipidemie. Dlouhou dobu byly možnosti farmakoterapie u pacientů se statinovou intolerancí nebo jejich kontraindikací velmi omezené. V případě vysokého nebo velmi vysokého kardiovaskulárního (KV) rizika představovalo toto omezení významný terapeutický problém. Situace se významně zlepšila s příchodem ezetimibu, později také s nástupem biologické léčby –⁠ inhibitory PCSK9 (PCSK9i) a inklisiranu (siRNA –⁠ small interfering RNA/malé interferující RNA). Její široké využití je však limitováno cenou, která podmiňuje současné přísné úhradové podmínky, jež splňuje pouze malá část pacientů. Výrazný obrat přinesla kyselina bempedoová (někdy uváděna jako bempedová), jejíž úhradové podmínky jsou mírnější, díky tomu je dosažení cílových hodnot LDL-C možné u větší skupiny pacientů, než tomu bylo dříve.

Mechanizmus účinku

Kyselina bempedoová stejně jako statiny ovlivňuje tvorbu cholesterolu v játrech, ale o 2 kroky dříve. Působí jako inhibitor ATP (adenozin trifosfát) citrát lyázy (ACL), což je cytoplazmatický enzym, který katalyzuje konverzi citrátu na oxalacetát a acetyl-koenzym A. Acetyl-koenzym A je pak klíčovým prekurzorem pro biosyntézu cholesterolu v mevalonátové dráze v játrech. Inhibicí ATP-citrát lyázy dochází ke snížení syntézy cholesterolu v hepatocytech. Reaktivně se zvýší exprese LDL-receptorů na povrchu jaterních buněk, díky tomu jsou z krve zvýšeně vychytávány LDL-částice, a tak je efektivně snížena hladina cirkulujícího LDL-C [2].

Kyselina bempedoová je podávána ve formě proléčiva, které je selektivně aktivováno v játrech prostřednictvím enzymu acyl-koenzym A syntetázy s velmi dlouhým řetězcem 1 (ASCVL1) [3]. Tento enzym je exprimován především v játrech a jen minimálně v periferních tkáních, což vysvětluje absenci nežádoucích účinků na svaly, často zmiňovaných při terapii statiny [2,3].

CLEAR Outcomes

Nejdůležitějším důkazem o klinickém přínosu kyseliny bempedoové je studie CLEAR Outcomes, publikovaná v roce 2023 [4]. Tato multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie zahrnovala 13 970 pacientů s intolerancí statinů a vysokým rizikem ASKVO nebo s již prokázaným ASKVO. Průměrný věk ve studii byl 65,5 let, ženy tvořily 48,1 % z léčebné větve a 48,4 % z placebové větve. Do průzkumu bylo zapojeno více než 1 200 center ze 32 zemí. Primárním cílem byla redukce incidence čtyřsložkového MACE (Major Adverse Cardiovascular Events –⁠ velké nežádoucí KV-příhody) –⁠ úmrtí z KV-příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo koronární revaskularizace. Minimální doba léčby byla stanovena na 36 měsíců. Mezi hlavní zjištění studie CLEAR Outcomes patří [4]:

• signifikantní snížení hodnoty LDL-C –⁠ léčba kyselinou bempedoovou vedla po 6 měsících k průměrnému snížení LDL-C o 21,1 %, 95% CI [20,5–21,6 %] ve srovnání 0,8 %, 95% CI [0,2–1,4 %] ve větvi léčené placebem (graf 1) a udržela si konzistentní snížení i po 60 měsících od randomizace s rozdílem 15,9% mezi skupinou léčenou kyselinou bempedoovou a placebem. Tohoto snížení bylo dosaženo u pacientů, kteří byli intolerantní vůči léčbě statiny, což podtrhuje klinickou relevanci [4,5]
• redukce incidence primárního cíle –⁠ MACE-4 o 13 %, 95% CI [4–21 %] u pacientů užívajících kyselinu bempedoovou ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Absolutní rozdíl mezi větvemi v incidenci MACE činil 1,6 %.
• redukce incidence sekundárního cíle –⁠ MACE-3: úmrtí z KV-příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda) –⁠ významně nižší ve skupině s kyselinou bempedoovou –⁠ o 15 %, 95% CI [4–24 %]
• pokles fatálního i nefatálního infarktu myokardu –⁠ o 23 %, 95% CI [9–34 %]
• pokles četnosti koronární revaskularizace –⁠ o 19 %, 95% CI [8–28 %]
• bez efektu na incidenci fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody, úmrtí z KV-příčin a úmrtí z jakýchkoliv příčin v léčené větvi
• pokles sekundárního endpointu –⁠ hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris –⁠ o 34 %, 95% CI [14–50 %]

Studie CLEAR Outcomes přináší klíčový důkaz toho, že snížení LDL-C prostřednictvím inhibice ACL se promítá do zlepšení KV-výsledků. Proto se kyselina bempedoová stala více než jen lékem na snižování cholesterolu, je to lék s prokázaným vlivem na pokles KV-rizika (tab).

Vliv přídatné lipidy-modifikující terapie (LMT) –⁠ recentně byla publikovaná práce o citlivostní analýze studie CLEAR Outcomes, která zkoumala vliv souběžně podávané doplňkové LMT. Bylo zjištěno, že přídatná LMT byla častěji používána ve skupině léčené placebem (15,6 %) ve srovnání se skupinou léčenou kyselinou bempedoovou (9,4 %). Přesto klinický přínos kyseliny bempedoové (redukce MACE-4) nebyl ovlivněn doplňkovou LMT. Poměr rizik pro MACE-4 zůstal podobný (HR 0,86; 95% CI [0,77–0,94]) při začátku LMT ve srovnání s analýzou celé kohorty (HR 0,87 %; 95% CI [0,79–0,96]). Většina prvních MACE-4 příhod nastala před zahájením adjunktivní LMT nebo u pacientů bez adjunktivní LMT (92,9 % ve větvi s kyselinou bempedoovou a 90,9 % v placebové větvi) [6].

Metaanalýzy a další studie CLEAR

Kromě studie CLEAR Outcomes byla účinnost kyseliny bempedoové dále podpořená daty získanými z dalších studií programu CLEAR (např. CLEAR Wisdom, Clear Harmony nebo CLEAR Serenity) [5,7,8] a řadou metaanalýz:

• Původní klinické studie fáze 3 (CLEAR Wisdom, CLEAR Harmony, CLEAR Serenity) prokázaly konzistentní snížení LDL-C jak v monoterapii –⁠ 26,8 %; 95% CI [13,3–40,2 %], tak v kombinaci se statiny –⁠ 22,0 %; 95% CI [10,6–33,4 %] [6]
• Metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných studií potvrdily průměrné snížení LDL-C přibližně o 18–20 % u pacientů se statinovou intolerancí a u těch, kteří potřebovali další snížení LDL-C [7,8]. Tyto analýzy také potvrdily konzistentní účinek kyseliny bempedoové na pokles non-HDL-cholesterolu a apoB

Vliv na glukózový metabolizmus

V metaanalýze zahrnující 2 419 pacientů léčených kyselinou bempedoovou byl prokázán významný pokles nově diagnostikovaného diabetu 2. typu (DM2T) a také pokles počtu případů zhoršení již známého onemocnění (OR 0,66; 95% CI [0,48–0,90]) [9]. Stejný závěr byl potvrzen i v následující analýze, ve které roční počet případů nově diagnostikovaného DM2T při podávání kyseliny bempedoové ve srovnání s placebem činil 0,3 % vs 0,8 % v případě vstupní normoglyk­emie a 4,7 % vs 5,9 % u osob s prediabetem v době zahájení studie [9]. Kyselina bempedoová signifikantně snížila také koncentraci HbA_1c u pacientů s diabetem nebo prediabetem o 0,12 %, resp. 0,06 % a nezhoršila hodnoty glykemie nalačno ve srovnání s placebovou skupinou [9].

Studie CLEAR Outcomes potvrdila tento závěr –⁠ celkový počet nově diagnostikovaného DM2T byl ve skupině léčené kyselinou bempedoovou nesignifikantně nižší o HR 0,95; 95% CI [0,83–1,09] [10]. Nasazení kyseliny bempedoové by mělo být zváženo u pacientů s prediabetem nebo diabetem, kteří mají současně prokázanou statinovou intoleranci a nedosahují doporučených cílových hodnot LDL-C [11].

Bezpečnost léčby

V klinických studiích a také v klinické praxi je kyselina bempe­doová podávaná ve formě potahované tablety o síle 180 mg s dávkováním 1krát denně. Na základě 4 třífázových randomizovaných studií byla analyzována data 3 621 pacientů ke zhodnocení bezpečnosti terapie kyselinou bempedoovou [12]. Pacienti užívali kyselinu bempedoovou nebo placebo v kombinaci s maximální tolerovanou dávkou statinu. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ve studiích CLEAR patří [13]:

• Hyperurikemie: Mírné, obvykle asymptomatické zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi (průměrně o 0,76 ± 1,2 mg/dl) bylo pozorováno u pacientů léčených kyselinou bempedoovou, což vedlo k vyššímu výskytu dny (3,2 % ve větvi s kyselinou bempedoovou ve srovnání s placebem). Tento jev je způsoben inhibicí renálního tubulárního transportéru OAT2 (Organic Anion Transporter 2). Pacienti s anamnézou dny mají zvýšené riziko rozvoje dnavých záchvatů. Zvýšené koncentrace kyseliny močové i její příznaky jsou po ukončení terapie reverzibilní
• Mírné zvýšení kreatininu a snížení eGFR (odhadované glomerulární filtrace): Bylo zaznamenáno malé, reverzibilní zvýšení sérového kreatininu a pokles eGFR obvykle bez klinického významu (u pacientů léčených kyselinou bempedoovou 0,05 ± 0,2 mg/dl vs u pacientů léčených placebem 0,01 ± 0,2 mg/dl)
• Mírná elevace jaterních transamináz –⁠ maximálně do 3násobku horní hranice normy (1,6 % u pacientů léčených kyselinou bempedoovou vs 1 % u skupiny léčené placebem)
• Mírná elevace kreatinkinázy –⁠ myalgie se vyskytovaly častěji v placebové větvi než u pacientů aktivně léčených kyselinou bempedoovou (6,8 % vs 5,6 %), ačkoliv byl i v léčené skupině zaznamenán lehký vzestup hladiny kreatinkinázy (2,3 % vs 2 %). Kyselina bempedoová je aktivována selektivně v hepatocytu, proto není asociovaná s rozvojem myalgií. Tato vlastnost ji činí ideální volbou pro statinové intoleranty, kteří nesplňují úhradové podmínky terapie PCSK9i nebo inklisiranem
• Cholelitiáza –⁠ její incidence byla při podávání kyseliny bempedoové lehce zvýšena (2,2 % vs 1,2 %)

Metaanalýzy a systematické přehledy konzistentně potvrzují, že celkový bezpečnostní profil kyseliny bempedoové je srovnatelný s placebem s výjimkou mírného zvýšení rizika hyperurikemie a s ní související dny.

Dávku kyseliny bempedoové není potřeba upravovat u osob s lehkou až střední poruchou funkce ledvin. U pacientů s odhadovanou mírou glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min jsou k dispozici pouze omezené údaje. U dialyzovaných pacientů nebyla bezpečnost léčby zkoumána. Kontraindikací podávání kyseliny bempedoové je těhotenství nebo kojení, ženy ve fertilním věku by měly zvolit vhodnou metodu antikoncepce [13].

Účinnost a bezpečnost u starších dospělých –⁠ analýza podskupiny pacientů ve studii CLEAR Outcomes ve věku 75 let a starších (n = 2 107, což představovalo 15 % celkové populace studie) ukázala, že kyselina bempedoová byla dobře snášena a měla srovnatelnou účinnost jako u mladších věkových skupin. U těchto starších pacientů došlo ke snížení LDL-C o 22,6 %; 95% CI [20,6 %-24,6 %]. Prevalence myalgií byla ve skupině léčené kyselinou bempedoovou nižší (6,1 %) než ve skupině s placebem (7,6 %) u pacientů starších 75 let. Celkově byly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky vyrovnané mezi oběma skupinami, ačkoliv jejich celková frekvence byla vyšší než u mladších pacientů, což je v souladu s očekáváním u této populace. Kyselina bempedoová je tedy vhodnou strategií v managementu dyslipidemie u statin-intolerantních pacientů i ve věku 75 let a starších [14].

Lékové interakce

Kyselina bempedoová (KB) má minimum klinicky významných lékových interakcí. Není primárně metabolizována enzy­my cytochromu P450, což snižuje riziko interakcí s léky, které jsou těmito enzymy metabolizovány [15]. Je třeba opatrnosti při souběžném podávání vyšších dávek simvastatinu nebo pravastatinu, u nichž může dojít k mírnému zvýšení jejich plazmatických koncentrací [7].

Kombinační terapie

Kyselina bempedoová je podávána perorálně ve formě potahovaných tablet obsahujících dávku 180 mg této účinné látky, a to buď samostatně (komerční název Nilemdo) nebo ve fixní kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg (komerční název Nustendi). Kombinace s ezetimibem vede k synergickému účinku –⁠ zatímco kyselina bempedoová snižuje tvorbu cholesterolu v játrech, ezetimib snižuje jeho vstřebávání ve střevě. Tato kombinace vede k významnému poklesu LDL-C až o 38,8 % [16], graf 2.

Výhody kombinační terapie potvrzují poznatky z řady klinických studií, které jsou reflektovány a shrnuty v Cílené aktualizaci z roku 2025 doporučených postupů ESC/EAS pro management dyslipidemií z roku 2019 [17]. Kombinační strategie využívající až čtyřkombinaci hypolipidemik jsou schopny snížit hodnoty LDL-C až o 86 % a snáze dosahovat cílových hodnot (graf 2).

Úhradové podmínky

V současnosti je možné předepsat v ČR samotnou kyselinu bempedoovou 180 mg, případně ve fixní kombinaci s ezetimibem 180 mg/10 mg. Užívá se 1 tableta denně, nezávisle na denní době a jídle. Preskripce je omezena na lékaře se specializací vnitřní lékařství, kardiologie, angiologie, diabetologie a geriatrie.

Léčba kyselinou bempedoovou je z veřejného zdravotního pojištění hrazena pouze pacientům, kteří splňují následující podmínky:

Pacienti adherují k dietě a užívané farmakoterapii

• Prokázána statinová intolerance –⁠ definovaná jako stav, při kterém je pacient léčen opakovaně nejméně dvěma zástupci nejmodernějších statinů (viz níže) a vždy je pro nežádoucí účinky (nejčastěji myalgie) nutno léčbu přerušit, přičemž po vysazení léčby obtíže odezní, ale po jejich opětovném nasazení se vrátí. Důvodem vysazení statinu může být také asymptomatická elevace kreatinkinázy, která musí být vyšší než 4násobek horní hranice normy, přičemž po vysazení statinu by měla hladina klesnout do normativních hodnot
• Vysoké nebo velmi vysoké KV-riziko –⁠ k jeho odhadu můžeme použít tabulky SCORE, případně variantu přesného výpočtu na <www.u-prevent.com> (tabulky SCORE2, SCORE2-OP a další). Pacienti s familiární hypercholesterolemií nebo v sekundární prevenci se automaticky nachází minimálně v kategorii vysokého rizika. To může být dále modifikováno přítomností arteriální hypertenze, diabetu, chronické renální insuficience, hodnotou Lp(a) atd
• Probíhající monoterapie ezetimibem –⁠ při intoleranci ezetimibu nelze získat úhradu terapie samotnou kyselinou bempedoovou
• Nedosažení hladiny LDL-C < 2,6 mmol/l při monoterapii ezetimibem u pacientů ve vysokém KV-riziku, resp. < 1,8 mmol u pacientů ve velmi vysokém KV-riziku

Tyto podmínky musí být splněny všechny současně.

V 16. týdnu (±) 4 týdny je potřeba provést zhodnocení účinku terapie kyselinou bempedoovou jako add-on terapie k ezetimibu. Aby byla léčba nadále hrazena, musí být zaznamenán pokles LDL-C alespoň o 10 % ve srovnání s původní hodnotou před zahájením terapie [18].

K terapii KB měli být indikovaní pouze ti pacienti, kteří nesplňují úhradové podmínky terapie PCSK9i nebo inklisiranem, případně pokud je u nich tato léčba kontraindikována. Poměrně často vídáme pacienty, kteří z různých důvodů odmítají terapii statiny, těm můžeme terapii kyselinou bempedoovou v kombinaci ezetimibem nabídnout ovšem pouze jako samoplátcům. KB lze kombinovat také s dalšími hypolipidemiky, včetně statinů, PCSK9i nebo inklisiranu, ovšem jakákoliv jiná kombinace než s ezetimibem není hrazena z veřejného zdravotního pojištění.

Závěr

Kyselina bempedoová je relativně novým hypolipidemikem, díky kterému mohou být nyní efektivně léčeni i pacienti s intolerancí nebo kontraindikací statinové terapie. Její nesporné benefity byly prokázány zejména výsledky klinické studie Clear Outcomes.

Úhrada léčby kyselinou bempedoovou z prostředků veřejného zdravotního pojištění je vyhrazena pacientům se statinovou intolerancí nebo kontraindikací terapie statiny, ve vysokém nebo velmi vysokém riziku, kteří při monoterapii ezetimibem nedosahují hodnot LDL-C < 2,6 mmol/l, respektive < 1,8 mmol/l a současně nesplňují kritéria pro zahájení terapie PCKS9i nebo inklisiranem.