Co je nejdůležitější pro pacienty s familiární hypercholesterolemií?
Projekt MedPed v České a Slovenské republice


What is the most important for patients with familial hypercholesterol­aemia?
MedPed project in the Czech and Slovak

In the ninetieth of the last century a new initiative aiming at early identification of patients with familial hypercholesterolaemia (FH) endangered by myocardial infarction and premature death emerged in Utah, USA. Its goal comprised diagnosis of the disease in asymptomatic stadium focusing on relatives of patients with a history of an ischaemic event and prevention of premature death and vascular events by early initiation of lipid lowering medications. This project entitled MedPed (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths) disseminated to more than 30 countries worldwide and gained WHO support. The Czech and Slovak Republic joined the project in 1998. Thanks to the support from the Czech Society for Atherosclerosis and Slovak Association of Atherosclerosis a large network of cooperating centres dealing with the diagnosis and management of FH and other severe dyslipidaemias has been created. Due to efforts of medical teams the number of identified FH probands has been steadily growing and to date there are more than 6 000 and 1 900 FH patients identified in the Czech and Slovak Republic which ranks among the most successful in this respect worldwide. This was enhanced also by the development and accessibility of molecular diagnostics of FH. Thus, the answer to the question raised in the headline of the article seems obvious: the most important is early diagnosis and early management of FH, which is made possible within the MedPed project.

Key words:
cascade screening – familial hypercholesterolaemia – MedPed project – molecular genetics


Autoři: Michal Vrablík 1;  Katarína Rašlová 3;  Tomáš Freiberger 2;  Richard Češka Katarína Rašlová 1 3;  Branislav Vohnout 3
Působiště autorů: Centrum preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha, Česká republika 1;  Genetická laboratoř, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno, Česká republika 2;  Koordinačné centrum pre familiárne hyperlipoproteinémie, Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave, Slovenská republika 3
Vyšlo v časopise: AtheroRev 2016; 1(1): 28-33
Kategorie: Přehledové práce

Souhrn

V 90. letech minulého století se ve státě Utah v USA objevila iniciativa zaměřená na včasnou identifikaci osob s familiární hypercholesterolemií (FH) ohrožených infarktem myokardu a úmrtím v mladém věku. Cílem bylo diagnostikovat onemocnění již v asymptomatickém stadiu, především mezi příbuznými pacientů po ischemické kardiovaskulární příhodě, a včasným zahájením hypolipidemické léčby zabránit jejich předčasnému úmrtí. Tato iniciativa nazvaná MedPed (Make Early Diagnoses to Prevent Early Deaths) se postupně rozšířila do více než 30 zemí světa a získala záštitu WHO. Česká a Slovenská republika (ČR, SR) se k projektu připojily v průběhu roku 1998. Díky podpoře České společnosti pro aterosklerózu a Slovenskej asociácie aterosklerózy byla v následujících letech vybudována rozsáhlá síť center a specializovaných pracovišť zabývajících se diagnostikou a léčbou závažných dyslipidemií. Zásluhou lékařů a sester z těchto center počet identifikovaných a léčených osob s FH rychle narůstal. V současnosti je evidováno téměř více než 6 000 (ČR) a 1900 (SR) pacientů s FH. V tomto ohledu patří ČR i SR k nejúspěšnějším zemím. Ke zdárnému průběhu projektu podstatným způsobem přispěla dostupnost molekulárně genetické diagnostiky FH. Odpověď na otázku v záhlaví článku tedy zní: Nejdůležitější je časná diagnostika a léčba FH, kterou umožňuje koordinované úsilí v rámci projektu MedPed.

Klíčová slova:
familiární hypercholesterolemie – kaskádový screening – MedPed – molekulární genetika

Úvod

Familiární hypercholesterolemie (FH) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění s vysokou penetrací charakterizované výrazně zvýšenými hladinami celkového a zejména LDL-cholesterolu a také dramatickým zvýšením kardiovaskulárního rizika. Populační screening provedený v Holandsku či Dánsku ukázal, že prevalence onemocnění v těchto evropských populacích dosahuje až 1 : 200–250 osob v běžné populaci [1]. Familiární hypercholesterolemie tak představuje vůbec nejčastější dědičnou poruchu metabolizmu! Tyto nové výzkumy mění naše představy o celkových předpokládaných počtech nemocných a nyní odhadujeme, že v České a Slovenské republice může být až 40 (ČR), resp. 20 tisíc (SR) nemocných s FH. Změnou odhadu celkového počtu postižených se také posunul náš pohled na úspěch záchytu pacientů s FH ve screeningových programech. Při přepokládané prevalenci FH 1 : 200 až 1 : 250 bylo v Holandsku, které je celosvětově na prvním místě v počtu zjištěných pacientů s FH, identifikováno přibližně 35 % postižených. V České a Slovenské republice díky celonárodnímu projektu vyhledávání osob s FH MedPed víme o více než 6 000 (ČR) a 1 900 (SR) nemocných s FH, což představuje 15 % a 9,5 % z celkového počtu. Ačkoliv Česká i Slovenská republika stojí v mezinárodním srovnání velmi vysoko (za Holandskem a Norskem), rozhodně nemůžeme být s tímto výsledkem spokojeni (graf 1).

Procenta identifikovaných pacientů s FH v různých zemích (situace při předpokládané prevalenci onemocnění 1 : 500). Upraveno podle [2]
Graf 1. Procenta identifikovaných pacientů s FH v různých zemích (situace při předpokládané prevalenci onemocnění 1 : 500). Upraveno podle [2]
* Údaje pro Českou a Slovenskou republiku jsou z roku 2015 oproti ostatním datům, která jsou založena na údajích z EAS konsenzu 2013

Protože jedinci postižení FH mají zvýšené sérové koncentrace cholesterolu od narození, dochází k jeho ukládání ve stěnách cév a k rozvoji aterosklerózy již v nízkém věku. S tím je spojeno vysoké riziko předčasné klinické manifestace aterosklerózy v podobě ischemické kardiovaskulární příhody, která až v 1/3 případů končí fatálně. U mužů dochází ke vzniku infarktu myokardu (IM) typicky před 55. a u žen před 60. rokem věku [3].

Hlavní podmínkou pro rozvoj manifestních forem aterosklerotického cévního postižení je kumulativní expozice LDL-cholesterolu (dlouhodobá průměrná koncentrace LDL-c × počet let). Při dosažení hladiny přibližně 160 mmol/l vzniká předpoklad pro manifestaci ischemické choroby srdeční (ICHS). To u muže bez FH nastává asi ve věku 55 let. Neléčený heterozygot FH dosahuje této kumulativní expozice již ve věku 35 let, při zahájení terapie ve věku 18 let je to přibližně ve věku 48 let (graf 2).

Riziko vzniku ICHS v závislosti na celoživotní zátěži LDL-cholesterolem. Upraveno podle [2]
Graf 2. Riziko vzniku ICHS v závislosti na celoživotní zátěži LDL-cholesterolem. Upraveno podle [2]

Riziko spojené se zvýšením hladin LDL-cholesterolu významně modifikují ostatní rizikové faktory (arteriální hypertenze, kouření, diabetes apod). Riziko rozvoje ICHS u pacientů s FH významně zvyšuje současně přítomná elevace lipoproteinu (a) – Lp(a). Jeho koncentrace musíme u nemocných s FH stanovovat a při nálezu zvýšené koncentrace doporučujeme intenzivnější snahu o redukci LDL-cholesterolu.

Jak vyplývá z výše uvedeného, včasné odhalení onemocnění má zcela zásadní význam pro prognózu pacientů, protože hypolipidemická léčba statiny (případně v kombinaci s další farmakoterapií) efektivně snižuje nebezpečí vzniku IM a úmrtí v mladém věku. Proto je nutné systematicky nemocné s FH vyhledávat a sledovat. Za tímto účelem vznikl projekt MedPed, který se podařilo úspěšně rozvinout i v Česku a na Slovensku.

Historie projektu MedPed ve světě

Kumulací úmrtí z kardiovaskulárních příčin v početných mormonských rodinách ve státu Utah se začal zabývat na konci 80. let minulého století profesor Roger Williams, který zaznamenal, že příbuzní zemřelých pacientů si často nebyli vědomi svého vysokého rizika, nebyli vyšetřeni ani léčeni a často u nich docházelo ke vzniku IM. Přitom jednoduché vyšetření cholesterolu a pohled do rodokmenu v mnoha případech stačily ke stanovení diagnózy FH a zahájení léčby. Profesor Williams proto v první polovině 90. let přišel s iniciativou MedPed (Make Early Diagnoses to Prevent Early Deaths in MEDical PEDigrees), jejímž hlavním cílem bylo snížit počet úmrtí v postižených rodinách [4,5]. Projekt spočíval v rozšíření povědomí o FH mezi pacienty i lékaři, ve včasné diagnostice, přičemž velký důraz byl kladen na vyhledání postižených osob mezi příbuznými postižených, a ve včasném zahájení léčby. Pro diagnostiku onemocnění u příbuzných používal především biochemická diagnostická kritéria [5]. Důležitou roli v naplňování cílů od počátku sehrávala molekulárně genetická diagnostika. Projekt se prof. Williamsovi brzy podařilo rozšířit do více než 30 zemí světa a pod svá křídla ho vzala i Světová zdravotnická organizace (WHO) [6]. O svého zakladatele a vůdčí osobnost projekt MedPed přišel v roce 1998 při havárii letadla společnosti Swissair na její pravidelné lince č. 111 z New Yorku do Ženevy, kterou profesor Williams cestoval právě na společné jednání zástupců projektu MedPed s představiteli WHO. Mezinárodní organizace projektu pak postupně ztrácela finanční podporu a jeho chod zůstal plně v režii jednotlivých zúčastněných zemí. V řadě z nich se však iniciativa udržela a významným způsobem přispěla k vyhledání stovek a tisíců pacientů a jejich účinné léčbě. Nejúspěšnější zemí je jednoznačně Nizozemsko, v němž projekt získal i širokou státní podporu a v němž je pod kontrolou přibližně 35 % z očekávaného počtu všech pacientů s FH (při recentně přehodnocené prevalenci onemocnění 1 : 200). Velmi dobře se projekt MedPed rozvinul a běží také ve Španělsku, Norsku, České republice a na Slovensku [2]. Česko se podílem diagnostikovaných pacientů s FH řadí na 3. místo za Nizozemsko a Norsko a Slovensko na 7. místo za Spojené království (graf 1 uvádí optimističtější čísla počtu identifikovaných založená na dříve odhadované frekvenci onemocnění 1 : 500).

Historie projektu MedPed v ČR

Česká republika se k projektu připojila v průběhu roku 1998 na zasedání ve Florencii a v Ženevě. První kontakt zprostředkoval MUDr. Libor Kozák, který spolu s Ing. Vierou Kuhrovou zavedl v rámci grantového projektu v tehdejším Výzkumném ústavu zdraví dítěte (VÚZD) v Brně molekulárně genetickou diagnostiku FH. Skutečný rozvoj projektu v podmínkách ČR ovšem nastal až poté, co jej přijala za svůj Česká společnost pro aterosklerózu (ČSAT), na čemž měl nepochybně největší zásluhu profesor Richard Češka. Pod garancí ČSAT byla postupně vytvořena síť regionálních center, specializovaných pracovišť a spolupracovníků, kteří se věnují vyhledávání nových pacientů a jejich léčbě. Zároveň přinášejí údaje o počtech evidovaných dětských i dospělých pacientů do centrální databáze projektu a díky nim počet evidovaných pacientů s FH stále narůstá (graf 3).

Počty pacientů s FH registrovaných v databázi MedPed v ČR
Graf 3. Počty pacientů s FH registrovaných v databázi MedPed v ČR

Vedení projektu a jeho koordinace byly svěřeny MUDr. Tomáši Freibergerovi, nejprve na pracovišti VÚZD, poté v Centru molekulární biologie a genové terapie (CMBGT) ve FN Brno a od roku 2003 v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně. Klinickou část projektu garantují především národní centra v Praze při Centru preventivní kardiologie na III. interní klinice a Klinice dětí a dorostu VFN (prof. Richard Češka, doc. Michal Vrablík, doc. Zuzana Urbanová) a v Brně na Oddělení klinické biochemie FN u sv. Anny (prof. Vladimír Soška). Uznání a poděkování si ale pochopitelně zaslouží lékaři a sestry všech center, protože bez nich by projekt nebylo možno vůbec realizovat. Molekulárně genetickou diagnostiku zajišťuje částečně CKTCH v Brně, ale především CMBGT FN Brno pod vedením doc. Lenky Fajkusové, která se problematiky ujala po tragickém odchodu MUDr. Libora Kozáka, jenž se nevrátil ze svého výstupu na Mount Everest. Důležitým faktorem pro úspěšný chod projektu bylo angažování koordinátorky, která zajišťuje kontakt se všemi spolupracovníky a věnuje se propagaci projektu, a dále finanční podpora ze strany farmaceutických společností Pfizer, MSD a Krka a od roku 2014 také AMGEN, Sanofi a AOP Orphan.

Současnost projektu MedPed v ČR

V současnosti je síť projektu MedPed v ČR tvořena 63 aktivními centry a spolupracovníky. Sestává ze 2 párů národních center v Praze a v Brně, 15 regionálních center pro dospělé a 10 pro děti, 20 specializovaných pracovišť pro dospělé a 7 pro děti a dalších 8 spolupracujících lékařů. Síť je dynamická a stále se zapojují nová centra, některá naopak končí (obr. 1).

Síť center MedPed v ČR
Obr. 1. Síť center MedPed v ČR
A – Hlavní město Praha S – Středočeský kraj C – Jihočeský kraj P – Plzeňský kraj K – Karlovarský kraj U – Ústecký kraj L – Liberecký kraj H – Královéhradecký kraj E – Pardubický kraj M – Olomoucký kraj T – Moravskoslezský kraj B – Jihomoravský kraj Z – Zlínský kraj J – Kraj Vysočina

Organizace projektu probíhá tak, že lékaři různých odborností, kteří přicházejí do styku s pacienty s FH, mají možnost přímého zapojení do projektu, nebo mohou své pacienty odeslat do některého ze sítě center, které zároveň slouží jako konziliární pracoviště nejen pro těžké či atypické případy FH, ale pro všechny závažné dyslipidemie. K 30. červnu 2015 bylo v databázi evidováno 6 379 pacientů ze 4 780 rodin. Počet pacientů s FH/FDB (Familial defective apolipoprotein B-100) zařazených do databáze tak činil 31,9 % z očekávaného počtu 20 000 pacientů v ČR (při uvažované prevalenci 1 : 500), respektive 15,9 % při počtu pacientů 40 000 (při nově uvažované prevalenci 1 : 250). U 599 pacientů byla diagnóza stanovena do 19 let věku. Vzorek DNA je k dispozici od 4 049 nepříbuzných pacientů a mutace v genu pro LDL-receptor nebo apoB byla prokázána u 1 223 z nich [7]. Kauzální mutace v genu PCSK9 nebyla v české populaci doposud detekována. V ČR evidujeme také 12 pacientů s homozygotní formou FH, resp. FDB. Pokud je v rodině známa mutace, je velmi rychle možno diagnózu potvrdit či vyloučit u všech rodinných příslušníků, což je cenné zejména v případech nejednoznačných výsledků biochemického vyšetření. I jedinci s hodnotami cholesterolu, které nesplňují diagnostická kritéria FH, pokud jsou nositeli kauzální mutace FH, jsou totiž ve vysokém riziku předčasné klinické manifestace aterosklerózy [2].

Každoročně probíhají setkání spolupracovníků projektu MedPed v rámci výročních konferencí ČSAT, a také jednodenní pracovní semináře s odborným programem. Projekt je pravidelně prezentován na významných domácích konferencích, jsou pořádány cykly seminářů pro lékaře různých odborností. Vycházejí propagační materiály a informační brožury určené lékařům dotčených odborností i pacientům. Výsledky projektu MedPed byly také opakovaně publikovány v odborném písemnictví [8,9].

Všechny důležité informace o chodu projektu, jeho organizačním zajištění a síti zúčastněných center je možno najít na webových stránkách ČSAT (http://www.athero.cz/cze/projekt-medped-pro-odborniky/o-projektu.php.html).

História projektu MedPed v SR

Projekt MedPed iniciovala Slovenská asociácia aterosklerózy (SAA) v roku 1998. Do projektu sa zapojili kolegovia, ktorí sledovali pacientov s dyslipidémiami (internisti, diabetológovia, biochemici, pediatri). Pod záštitou SAA bola vytvorená sieť rovnomerne geograficky rozložených MedPed centier.

V roku 2002 bol založený neinvestičný fond Srdce rodiny, nf. Jeho hlavným cieľom je pomáhať pri financovaní MedPed, ale aj pri poskytovaní pomoci pacientom s FH, napr. v preplácaní doplatkov za hypolipidemiká. Aby sa program MedPed stal oficiálne súčasťou štátneho systému zdravotnej starostlivosti, prebehli dlhé rokovania na MZSR , ktorých výsledkom bolo v roku 2006 zriadenie Národného referenčného centra pre familiárne hyper­lipoproteinémie na SZU (NRC pre FHLP). Jeho úlohou je koordinovať činnosť MedPed, zabezpečovať diagnostiku a národný register, ale aj vedeckú činnosť. V rokoch 2003 a 2006 sa v rámci projektu MedPed uskutočnil preventívny výskumný projekt ako spolupráca medzi MedPed centrami a 148 praktickými lekármi. Jeho cieľom bolo zistiť výskyt hyperlipoproteinémie (HLP) a FH u pacientov, ktorí v danom roku dosiahli 40 rokov života. Súčasťou vyšetrenia bol aj odber krvi na DNA analýzu. Spolu sa vyšetrilo 4 800 osôb a vďaka tomu obsahuje DNA banka MedPed okrem vzoriek od pacientov s FH aj reprezentatívne vzorky zo všeobecnej populácie rovnakého veku. Výsledkom tejto spolupráce v projekte MedPed boli publikácie v impaktovaných časopisoch a predpoklad pre to, aby sa v budúcnosti na Slovensku realizovala prospektívna štúdia, nakoľko takéto dáta v SR nemáme.

Myšlienka koordinovať projekt MedPed cez NRC sa osvedčila aj napriek tomu, že MZSR poskytovalo financie iba na plat 0,5 úväzku spolu pre 2 pracovníkov. Obdobne, avšak s neporovnateľne vyššou finančnou podporou, funguje MEDPED v Holandsku. Žiaľ, v roku 2015 MZSR bez riadneho vysvetlenia zrušilo NRC pre FHLP. Vďaka pochopeniu rektora a vedenia SZU pokračuje činnosť NRC pod názvom Koordinačné centrum pre FHLP.

Súčasnosť a výsledky projektu MedPed v SR

V súčasnosti na Slovensku aktívne pracuje 18 centier, z toho 4 pediatrické. Spomedzi 1 900 registrovaných pacientov s diagnózou FH je približne polovica probandov a polovica predovšetkým prvostupňových príbuzných. Dôvodom nízkeho počtu vyšetrených príbuzných je ich nezáujem o preventívne vyšetrenie, ale aj kapacitné možnosti centier. Je zaujímavé, že medzi príbuznými je oveľa viac vyšetrených žien ako mužov. Je to skutočnosť, ktorá korešponduje s celosvetovými dátami. Ženy probandky sú ochotnejšie zorganizovať a presvedčiť svojich príbuzných, aby absolvovali preventívne vyšetrenie, ako je tomu u mužov.

Od začiatku projektu MedPed na Slovensku prebieha úzka spolupráca medzi slovenskými a českými kolegami. Úspechy MedPed v Českej republike hodnotia českí kolegovia nielen zanietením lekárov a sestier, ale tiež dobre fungujúcou koordináciou projektu. Z toho dôvodu sa v roku 2014 rozhodlo, že aj na Slovensku potrebujeme rovnaký systém, ktorý sa tak dobre osvedčil v Českej republike. Cestou neivestičného fondu Srdce rodiny, n.f., sa zamestnala koordinátorka a výsledkom bol nárast pacientov v registri MedPed: v r. 2014 a 2015 sa zaregistrovalo 71, resp.  153 nových pacientov s FH.

U všetkých pacientov, ktorí boli odoslaní do NRC registra, sa robí vyšetrenie mutácie v géne apo B-1003500 . Jej výskyt je u probandov 7,4 %. Od roku 2011 sa robí DNA diagnostika na Ústave experimentálnej endokrinológie SAV, ktorá začala ako účasť na projekte financovanom z európskych štruktúrových fondov. V tomto období sa urobila analýza mutácií v LDL-receptore u 295 pacientov s istou klinickou diagnózou FH podľa Simon Broome registra. Mutácia v LDL-receptore sa našla u 143 pacientov (48,5 %), z toho bol jeden homozygot. U 22 sa dokázal familárny defekt apoB100 (7,5 %).

V porovnaní s obdobím, keď MedPed na Slovensku začínal, zisťujeme, že väčšina probandov, ktorí sú odoslaní na vyšetrenie, užíva liečbu statínom, hoci iba výnimočne dosahujú cieľové hladiny celkového a LDL-cholesterolu. Avšak je skôr výnimkou, že príbuzní probanda vedia o tom, že majú FH a často napriek tomu, že to vedia, nie sú liečení.

Informácie o projekte MedPed je možno najít na webových stránkách www.saa.sk a www.medpedfh.sk.

Závěr

Familiární hypercholesterolemie je nejčastější geneticky podmíněné metabolické onemocnění, které vede k předčasným úmrtím. Hypolipidemickou léčbou zahájenou včas lze nepříznivou prognózu pacientů zvrátit. Většina nemocných s FH ovšem stále není diagnostikována a adekvátně léčena. Za nejefektivnější způsob vyhledávání postižených jedinců ve vysokém riziku předčasné ischemické příhody je považován kaskádový screening mezi příbuznými již diagnostikovaných pacientů [2,7], na němž je postaven i projekt MedPed. Tento přístup je pro společnost velmi efektivní také z hlediska vynaložených a uspořených ekonomických prostředků. Projekt MedPed v ČR i v SR výrazně přispívá k prevenci fatálních i nefatálních příhod u ohrožených jedinců s familiární hypercholesterolemií. Odpověď na otázku v nadpisu článku – Co je nejdůležitější pro pacienty s FH? – tedy známe. Je to časná diagnostika a léčba FH, kterou umožňuje koordinované úsilí v rámci projektu MedPed.

Tato práce byla podpořena projektem AZV 15–28277A.

Poděkování patří všem spolupracujícím lékařům (jejich seznam je uveden na http://www.athero.cz/cze/projekt-medped-pro-odborniky/pracoviste-medped.php.html), koordinátorce Editě Firoňové, pracovníkům zajišťujícím molekulární diagnostiku, zejména doc. RNDr. Lence Fajkusové, Ph.D., Mgr. Lukáši Tichému, Ph.D., Marii Plotěné a Mgr. Petře Zapletalové, společnosti Galén Symposion a Mgr. Haně Středové za pomoc s logistikou projektu a sponzorujícím společnostem AMGEN, AOP Orphan, Krka, MSD, Pfizer a Sanofi.

Poďakovanie patrí všetkým spolupracujúcim lekárom (ich zoznam je uvedený na http://www.medpedfh.sk a www.saa.sk), koordinátorke Mgr. Zuzane Obernauerovej, pracovníkom zaisťujúcim molekuláruí diagnostiku, najmä prof. MUDr. Iwarovi Klimešovi, DrSc., RNDr. Daniele Gašperíkovej, PhD., RNDr. Mirke Hučkovej a RNDr. Dominike Balážiovej a ďalej společnosti Farmi-Profi za pomoc pri tvorbe webovej stránky a sponzorujúcim spoločnosťam AMGEN, AOP Orphan, Krka, MSD, Pfizer a Sanofi.

doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

michal.vrablik@lf1.cuni.cz

Centrum preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha, Česká republika

www.vfn.cz

doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.

medped@szu.sk

Koordinačné centrum pre familiárne hyperlipoprotenémie

Slovenská zdravotnícka univerzita, Bratislava, Slovenská republika

www.szu.sk

Doručeno do redakce 6. 1. 2016


Zdroje

1. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A et al. Familial hypercholesterolemia in the Danish generalpopulation: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97(11): 3956–3964.

2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J 2013, 34(45):3478–3490a.

3. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly Ws et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 4 voll. 8th ed. McGraw-Hill: New York 2001: 2863–2914. ISBN 978–0071163361.

4. Williams RR, Schumacher MC, Barlow GK et al. Documented need for more effective diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia according to data from 502 heterozygotes in Utah. Am J Cardiol 1993; 72(10): 18D-24D.

5. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993; 72(2): 171–176.

6. Familial hypercholesterolemia. Report of a second WHO Consultation. World Health Organization: Geneva 1999 (WHO publication No. WHO/HGN/FH/CONS/99.2). Dostupné z WWW: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/66346/1/WHO_HGN_FH_CONS_99.2.pdf.

7. Tichý L, Freiberger T, Zapletalová P et al. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in the Czech Republic: spectrum of LDLR mutations and genotype-phenotype correlations. Atherosclerosis 2012; 223(2): 401–408.

8. Soška V, Freiberger T, Cífková R et al. Plasma HDL-cholesterol and triglyceride levels in familial hypercholesterolemia: data from the MedPed CZ database and the Czech population. Clin Chim Acta 2011; 412(11–12): 920–924.

9. Soška V, Jarkovský J, Ravčuková B et al. The logarithm of the triglyceride/HDL-cholesterol ratio is related to the history of cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolemia. Clin Biochem 2012; 45(1–2): 96–100.

Štítky
Angiologie Diabetologie Interní lékařství Kardiologie Praktické lékařství pro dospělé
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se