Příhoda není náhoda aneb Nutnost dlouhodobé a efektivní kontroly kardiovaskulárního rizika

Souhrn

Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) jsou stále vedoucí příčinou morbidity a mortality nejen v České republice, ale také globálně. Zcela zásadní roli při jejich manifestaci sehrává dlouhodobá expozice zvýšeným hladinám LDL-cholesterolu (LDL-C), který je dle současných znalostí považován za jediný kauzální rizikový faktor (RF) aterotrombotických komplikací. Neměli bychom uvažovat o primární nebo sekundární prevenci ASKVO, nýbrž o včasné a razantní intervenci kardiovaskulárního (KV) rizika, resp. dílčích RF ASKVO, zejména pak LDL-C. Východiskem našich léčebných snah je vždy determinace KV-rizika pacienta, od něhož se pak odvíjejí cílového hodnoty LDL-C nebo dalších lipidových parametrů. Výhodné je také využití modifikátorů KV-rizika –⁠ stanovení lipoproteinu(a) nebo hodnocení preklinické aterosklerózy zobrazovacími metodami (duplexní ultrasonografie karotid, případně stanovení koronárního kalciového skóre). Základem léčby jsou vždy dietní a režimová opatření, na která v indikovaných případech navazuje adekvátní farmakologická intervence, přičemž v současné době je kladen důraz na včasné nasazení kombinační hypolipidemické léčby.

Klíčová slova:

PCSK9-inhibitory – statin – LDL-cholesterol – kardiovaskulární riziko – ezetimib – aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění

Kumulativní dávka LDL-cholesterolu –⁠ to je, oč tu běží

Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) jsou stále vedoucí příčinou morbidity a mortality nejen v České republice, ale také globálně [1,2]. Zcela zásadní roli při jejich manifestaci sehrává dlouhodobá expozice zvýšeným hladinám LDL-cholesterolu (LDL-C), který je spolu s cholesterolem neseným dalšími aterogenními lipoproteiny, jako jsou remnantní částice, či lipoprotein(a) –⁠ Lp(a), považován za kauzální rizikový faktor (RF) aterotrombotických cévních příhod [3]. V kontextu manifestace budoucí kardiovaskulární (KV) příhody se předpokládá kumulativní dávka LDL-C (stanovena na hodnotu 150 mmol/l –⁠ počítáno v letech, po která má pacient danou hladinu LDL-C), jíž jsou cévy v průběhu života exponovány (graf). Z grafu je jasně patrné, že čím dříve, déle a efektivněji snížíme hladiny LDL-C, tím nižší je riziko budoucí KV-příhody, tj. včasnou a razantní léčbou lze zvrátit nepříznivou trajektorii osudu KV-zdraví každého pacienta [4].

V tomto kontextu bychom neměli uvažovat o primární nebo sekundární prevenci ASKVO, nýbrž o včasné a razantní intervenci KV-rizika, respektive dílčích RF ASKVO, zejména pak LDL-C. Nezbytná je časná identifikace KV-rizikového pacienta, a to již v době, v níž dochází díky působení nepříznivé konstelace RF k rozvoji subklinické aterosklerózy. Je dobře popsáno, že včasná a intenzivní hypolipidemická léčba vede ke stabilizaci (respektive částečné regresi) již přítomných aterosklerotických cévních lézí (např. snížení objemu lipidového jádra či rozšíření fibrózní čepičky) [5–7].

Správné zhodnocení kardiovaskulárního rizika –⁠ cesta k úspěchu

Dle guidelines pro management dyslipidemií (DLP), resp. léčbu KVO v běžné klinické praxi je riziko budoucí KV-příhody determinováno jednak na základě výpočtu KV-rizika dle tabulek SCORE2, SCORE2-OP či SCORE2-Diabetes, jednak na podkladě přítomných komorbidit, tab. 1 [8–10]. Po evaluaci celkového KV-rizika pak rozlišujeme 4, resp. 5 KV-rizikových skupin nemocných, přičemž pro každou z nich platí dobře známé léčebné cíle, tab. 2 [8,9,11].

Zvláště u pacientů dosud bez manifestní KV-příhody sehrávají zásadní roli při stratifikaci KV-rizika jeho případné modifikátory, a to zejména [8–11]:

• stanovení hladiny Lp(a)
• měl by být vyšetřen alespoň 1krát za život, hladina dána z 90 % geneticky
• kauzální RF ASKVO, RF rozvoje a progrese aortální ste­nózy
• rizikové hladiny > 105 nmol/l
• modifikace cílové hodnoty LDL-C s ohledem na výši Lp(a) –⁠ kalkulátor dostupný např. v rámci mobilní aplikace MEDIATELY <https://mediately.co/cz>
• zobrazení preklinické aterosklerózy
• duplexní ultrasonografie karotid –⁠ plát definován jako IMT (Intima Media Thickness) > 1,5 mm –⁠ automaticky kategorie velmi vysokého KV-rizika; přítomnost plátu u osob mladších 40 let –⁠ dle Memoranda k předepisování PCSK9i považována za manifestní ASKVO –⁠ dostupné na stránkách <athero.cz>)
• stanovení kalciového koronárního skóre (CAC) –⁠ vy­soké riziko odpovídá CAC > 100 AU (Agatstonova jednotka)

Zejména v rámci edukace pacientů a možných dopadů dílčích léčebných intervencí lze využít některý z prediktorů celoživotního rizika ASKVO (např. model LIFE-CVD), které jsou dostupné např. na stránkách <u-prevent.com> [11].

Management DLP v klinické praxi

Po determinaci celkového KV-rizika a určení cílových hodnot dílčích lipidových parametrů máme k dispozici celé portfolio dostupných hypolipidemik. Dle aktuálně platných doporučení je lékem první volby statin, ten má být titrován do maximální tolerované dávky a poté eventuálně kombinován s dalšími hypolipidemiky [8,9]. Ukazuje se však, že v kontextu evidencí ověřeného LDL-principu již není tento postup zcela ideální, což také komentuje recentně publikovaná práce apelující na časné zahájení kombinační léčby DLP [12]. Je zde jasná analogie s léčbou arteriální hypertenze. Kombinační hypolipidemická léčba je zdaleka nejefektivnější, tj. zdvojnásobení dávky statinu vede k aditivnímu poklesu hodnoty LDL-C přibližně o 6 %, kdežto kombinace doposud podávané dávky statinu s ezetimibem k poklesu až 4násobnému (o 20–25 %) [13]. Přidání inhibitoru proprotein konvertázy subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9i) ke statinu pak může podmínit redukci hladiny LDL-C v rozmezí mezi 40–60 % [11]. Je tedy nezbytné vnímat změnu paradigmatu léčby DLP, obdobně jako u arteriální hypertenze je klíčem k úspěchu časné zahájení kombinační léčby s brzkou kontrolou jejího efektu (ideálně za 4–6 týdnů) [12]. Je prokázáno, že velmi důležitými aspekty v nedosahování cílových hodnot LDL-C jsou lékařská inercie a v čase klesající adherence k léčbě [14,15]. Edukace (jak pacientů, tak i odborné veřejnosti), využití fixní kombinační léčby a včasná indikace moderní injekční terapie PCSK9i jsou modalitami ke kýžené redukci rizika budoucích aterotrombotických cévních příhod.

Data podporující užití hypolipidemik u osob dosud bez manifestní aterotrombotické komplikace

Máme k dispozici robustní evidenci podporující užití hypolipidemik u pacientů s manifestním ASKVO –⁠ pro přehlednost různé farmakologické strategie a studie shrnuje tab. 3 [16].

Avšak zaměřme se tentokráte na pacienty dosud bez manifestní KV-příhody, ale s již jistě přítomnou subklinickou aterosklerózou. V této oblasti je dostupné evidence podstatně méně než v případě studií s populacemi s manifestním ASKVO, zmiňme však alespoň ty nejzásadnější práce.

Studie WOSCOPS –⁠ první placebem kontrolovaná „primárně preventivní“ statinová studie (publikace v roce 1995) zaznamenala významnou redukci relativního rizika (RRR) nefatálních infarktů myokardu (IM) a koronárních úmrtí v populaci mužů ve věku 45–64 let s průměrnou hladinou celkového cholesterolu 5 mmol/l léčených pravastatinem 40 mg, a to o 31 % [17]. V roce 2016 byla publikována data hodnotící osud těchto pacientů v horizontu dalších více než 2 dekád, během nichž zavedené intervence vedly k trvajícímu poklesu celkové i KV-mortality (RRR 13 %, resp. 21 %) v léčené větvi sledovaných [18].

Slibné výsledky přinesla také studie ASCOT-LLA, jež randomizovala pacienty s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) s minimálně 3 dalšími rizikovými faktory (RF) ASKVO (avšak bez manifestního ASKVO) k atorvastatinu 10 mg vs placebo. Během průměrně 3letého sledování došlo k signifikantní RRR KV-příhod/intervencí o 23 %, přičemž pokles výskytu koronárních příhod (o 16 %) a cévních mozkových příhod (CMP o 33 %) nedosáhl statistické významnosti [19].

Placebem kontrolovaná studie CARDS sledovala pacienty s DM2T bez manifestního ASKVO či DLP (zavzato 2 838 diabetiků) a hodnotila efekt podávání atorvastatinu 10 mg ve výše definované populaci. Studie byla pro velmi dobrý efekt léčby předčasně ukončena; během doby sledování byla pozorována RRR akutních koronárních příhod o 36 %, koronárních revaskularizací o 31 %, CMP o 48 % a celkové mortality o 27 %, a to za současně prokázané bezpečnosti podávané medikace. Výskyt nežádoucích příhod se nelišil od placeba [20].

Studie JUPITER hodnotící efekt podávání rosuvastatinu přinesla další data podporující užití hypolipidemik –⁠ přesněji statinů –⁠ u osob dosud bez manifestního ASKVO. Studie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) byla designována jako randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, která hodnotila vliv podávání rosuvastatinu (20 mg/den) u osob s hladinou LDL-C > 3,4 mmol/l a zvýšenou hodnotou vysoce senzitivního CRP (hs-CRP > 2 mg/l). Výsledky studie jasně dokumentovaly, že podávání rosuvastatinu snižuje riziko prvních velkých KV-příhod –⁠ infarktu myokardu (o 54 %) nebo cévní mozkové příhody (o 48 %), ale také celkové mortality (o 20 %), a to i u osob s normální hladinou LDL-C. Studie JUPITER tedy jasně odkazuje na možné protizánětlivé působení statinů; přičemž právě zánět se zdá být významným akcelerátorem aterosklerotického cévního postižení [21].

Prací hodnotících efekt podávání ezetimibu u pacientů dosud bez manifestní aterosklerózy nalezneme podstatně méně, než je tomu v případě statinů, avšak vzpomeňme alespoň 2 studie –⁠ SEAS a SHARP. První diskutovaná –⁠ studie SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) zahrnovala pacienty ve věku 45–85 let s asymptomatickou lehkou až středně těžkou aortální stenózou (dosud bez manifestního ASKVO) a srovnávala kombinační léčbu simvastatinem a ezetimibem vs placebo. Ve skupině pacientů léčeným právě kombinační léčbou byla pozorována jednak signifikantní RRR výskytu ischemických KV-příhod o 22 %, jednak potřeby aortokoronárního bypassu o 32 % [22].

Další ze studií –⁠ studie SHARP (Study of Heart and Renal Protection) sledovala více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin/renálním selháním dosud bez anamnézy manifestní ASKVO; kombinační hypolipidemická terapie (simvastatin + ezetimib) vedla k RRR výskytu KV-příhod o 17 %; současně nebylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatií, hepatopatií, malignit nebo mortality nesouvisející s KVO [23].

Tedy studie hodnotící efekt kombinační léčby statinem a ezetimibem jen dále potvrzují platnost LDL-principu. Uvádí se, že každým snížením LDL-C o 1 mmol/l lze dosáhnout až 19% RRR hlavních KV-příhod, a to nezávisle na užitém hypoli­pidemiku [16].

Data podporující užití terapií zaměřených proti PCSK9 (alirokumabu, evolokumabu i inklisiranu) u pacientů dosud bez manifestního ASKVO jsou limitovaná, jakkoli se předpokládá pozitivní dopad jejich podávání v kontextu prokazatelného LDL-C modifikujícího efektu. Monoklonální protilátky (alirokumab i evolokumab) prokázaly nejen 50% až 60% redukci LDL-C, ale také 15% až 20% snížení hlavních KV-příhod, a to jako „add-on“ terapie ke statinu. Data stran ovlivnění jak celkové, tak KV mortality jsou relativně limitovaná, jakkoli lze předpokládat pozitivní dopady jejich podávání. V únoru letošního roku byla publikována analýza, jež se věnovala využití alirokumabu právě u pacientů bez manifestní KV-příhody (populace pacientů s DM, familiární hypercholesterolemií, resp. ve velmi vysokém KV-riziku) –⁠ tedy v primární prevenci. Ta jasně dokumentovala příznivý efekt časného zahájení intenzivní hypolipid­emické léčby ve výše uvedené populaci, a to za současně velmi příznivého bezpečnostního profilu. Ostatně existuje celá řada prací jasně deklarujících, že včasná a dlouhodobá intervence LDL-C představuje pro pacienta největší profit a nepříznivé dopady z období neadekvátní (nedostatečně intenzivní) hypolipidemické léčby jsou již v budoucnu takřka neovlivnitelné [24,25]. V následujícím roce očekáváme také výsledky studie VESALIUS-CV hodnotící využití evolokumabu u pacientů ve vysokém KV-riziku bez manifestní KV-příhody [24]. Pro terapii inklisiranem v oblasti primární prevence máme opět k dispozici pouze omezené množství důkazů. Data hodnotící klasické MACE v této oblasti zatím dostupná nejsou, avšak patřičné studie probíhají –⁠ výsledky studie VICTORION-1-PREVENT by měly být zveřejněny na jaře 2029 [26]. V loňském roce byla publikována studie ORION-8, která jasně poukázala na dlouhodobou efektivitu a bezpečnost inklisiranu, a to i u pacientů bez manifestního ASKVO, tj. ve velmi vysokém KV-riziku s familiární hypercholesterolemií (FH) nebo DM [27].

Závěr

Zejména u osob dosud bez manifestního ASKVO bychom měli determinaci a managementu KV-rizika věnovat maximální pozornost, a to s cílem dlouhodobé a co nejlepší kontroly dílčích RF ASKVO –⁠ zejména pak DLP. Ukazuje se však, že cílových hodnot LDL-C dosahuje sotva pětina sledovaných, přičemž jednou z popisovaných příčin je nedostatečné využití potentní hypolipidemické léčby, která je však dostupná široké skupině pacientů. Důležitá je tedy prevence lékařské inercie, tj. včasná titrace dávky statinu či zahájení vhodné léčby kombinační, a to jak s ezetimibem, tak eventuálně s PCSK9i. Jedná se o léčebné strategie podpořené robustní evidencí, jejichž osvojení a aplikace v klinické praxi se v budoucnu jistě projeví kýženou redukcí atero­trombotických cévních příhod u sledovaných pacientů.

Podpořeno RVO MZ ČR 64165.